Hastalıklar: Alzheimer Hastalığı ve Bunama

Alzheimer Hastalığı (AH) ve Bunama (Dementia)

Merkezi sinir sistemindeki nöronların kayıbı ve sinir hücresi fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratif rahatsızlığa götürdüğü ilk olarak 1907 yılında Alman bilimci Alois Alzheimer tarafından keşfedildi ve hastalık bu isimle anılmaya başlandı. Alzheimer Hastalığı ve diğer yaşlanmaya bağlı hafıza bozuklukları dünya genelindeki araştırmacıların öncelikli ilgisini çeken konulardandır. AH yavaş ilerleyen ve nörofibrillerin ortaya çıkması, nöritik plaklar, sinapsların hızlı kaybı ve bazal kolinerjik nöronların dejenerasyonu şeklinde karakteristik özellikleri olan ve  muhakemede, planlama, algı ve rasyonel düşünmede bozukluğa yol açan bir rahatsızlıktır [^1,2,3].  

Hali hazırda (2014) AH tedavisine yönelik, FDA ve USFDA tarafından onaylanmış 7 adet ilaç (Caproctamine, Donepezil, Galanthamine, Huperzine, Memantine, Rivastigmine ve Tacrine) bulunmaktadır. Bu ilaçların; hepatotoksisite, mide-bağırsak rahatsızlıkları,  baş dönmesi, sersemlik hali, ishal, kusma, bulantı, farmakokinetik dezavantajlar gibi sayısız yan etkisi bulunmaktadır [⁴]. Ancak, Cannabis bitkisinde farmakolojik olarak aktif sekonder metabolit olan Tetrahydrocannabinol (THC)’nin AchE’yi engellemekte piyasadaki ticari ilaçlardan çok daha etkili olduğu tespit edilmiştir [^5,6].   

Yığınla veri göstermektedir ki; Endocannabinoid Sistem (EcS)’in modülasyonu, değişik medikal kondüsyonların tedavisinde umut vaadeden farmakoterapik stratejiler sunmaktadır. Özellikle,  nöronal hasarlar, merkezi sinir sistemi içerisinde cannabinoid işaretleşmeyi aktif hale getirerek gerçek bir nöroprotektif karşılık sergilemektedir [⁷].

Endocannabinoidler, Amiloid Kaynaklı Lizozomal Destabilizasyonu Önlüyor

Alzheimer Hastalığından (AH) kaynaklı hafıza ve bilinçte patolojik düşüş, nöronal hücre kayıplarından kaynaklanmaktadır. Yakın zamanda, AH hastalarında endocannabinoid sistemin hedeflenmesinin tedaviye yönelik yeni ve umut vadeden yakşalımı ortaya çıkarmıştır [⁸].

Endocannabinoid Sistem (EcS); G Proteine-Bağlı cannabinoid (CB) reseptörleri, CB₁ ve CB_2,  bunların endojen ligandları Anandamide (AEA) ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG) ve bunların degradatif enzimlerini içermektedir  [⁹].   Sayısız fonksiyonlarının yanında, endocannabinoidler hücre ölümleri ve hayatta kalma durumlarında, hücrenin kaderini belirleyici unsurlar olduğuna inanılmaktadır [¹⁰]. Sayısız çalışma;  AH beyninde gerçekleşen bütün anahtar patolojik oluşumlarda EcS’nin eksitotoksite, oksidatif stres ve enflamasyona karşı nöroprotektif rolünü tespit etmiştir [¹¹]. Öte yandan, endocannabinoidlerin nöronları Ab  toksisitesine karşı korumada direkt müdahil olduğu görülmektedir [^12,13]. Bu bulgular bizi;  EcS’nin nöroprotektif kapasitesinin lizozomları stabilize ederek, apoptik yolun lizozomal kolunu bloklama yeteneğine mi dayandığına yönelik incelemeye yönlendirmiştir. Bu çalışmanın sonucu, endocannabinoidlerin lizozomları Ab kaynaklı  LMP’ye karşı dengelediği ve böylece AH tedavisinde yeni bir hedef sunduğu sonucuna ulaşılmıştır[⁸].

Cannabinoidler ve Bunama: Klinik ve Klinik Öncesi Verilerin Kritiği - 2010 

Nörodejeneratif hastalıklar ve bunama, günümüzün yaşlanan toplumu üzerinde, yüksek maliyetli ve hastalığın ağır yükünü de içeren  büyük etkileri bulunmaktadır. Bugün yaklaşık 24 milyon insan bunamadan muzdarip iken bu rakamın 20 yıl içerisinde katlanarak büyüyeceği tahmin edilmektedir. Bunama hastalığının en yaygın olanı Alzheimer Hastalığı (AH)’dır. Bütün vakaların yaklaşık %50-60’ını oluşturmaktadır.

4000 Yıldan daha fazla bir zamandır, Cannabis (Hemp) bitkisi Çin ve Hindistan’da ilaç olarak kullanılmıştır. Avrupa da ise ancak 19’ncu yüzyıl da medikal değeri kabul edilmiştir (Konunun tarihsel kronolojisi için bakınız). Bu çalışmada anılan ve sınıflandırılan Cannabinoidler Tablo.1’de gösterilmiştir. Not: tabloda belirtilen cannabinoidler tam listenin çok uzağındadır [¹⁴].

AH; -amyloid (A )  depozitlerin hücre dışı nörotik plaklar ve hiperfosforile edilmiş tau proteini tarafından oluşturulmuş hücre içi dolaşımlar karakteristiği gösteren bir hastalıktır. Neticesinde, oksidatif stres ve anormal mitotik işaretleşmenin kombinasyonu neticesi nöropatolojik AH fenotipine ilerletmektedir [^15,16]. CB1 reseptörleri, eksitotoksik nörodejeneratif süreçlere dahil olmuş nörotransmitterleri regüle eder. Aslında AH’de eksitotoksik nöronal ölümler dahil nörodejenerasyon, A- indüklü nöroinflamasyonun bir sonucudur. Aktif hale gelen mikroglia nitrik oksit üretir, nöronal solunumu inhibe eder ve buda glutamat salınımına yol açar. Sonuç olarak nöronlar eksitotoksite sebebiyle ölürler [¹⁷].

In vivo, kortekse N-methyl-D-aspartate (NMDA) enjekte edilmesi endojen cannabinoid anandamide belirgin bir artışa yol açmıştır, bunun nörotoksisitenin önlenmesine karşı koruma mekanizması olduğu düşünülmektedir. Bulgular göstermektedir ki, THC veya anandamide uygulanmasından sonra CB1 reseptörü aracılığı ile nöronal hasarın azaltıldığı tespit edilmiştir. CB1 agonisti in vitro A -indüklü nörotoksisiteyi önlediği görülmüştür [^18,19,20,21].

Cannabidiol (CBD) Etkileri: CBD, in vitro A- indüklü nörotoksisiteye karşı koruma sağladığı görülmüştür. CBD; DNA parçalanmasını, lipit peroksidasyonu, reaktif oksijen türlerinin üretimini, apoptoz için gerekli anahtar enzimlerin yanısıra hücre içi kalsiyumu düşürmede anti oksidant ve anti-apoptotik bileşendir [²²]. Bu sonuçlar, sağ dorsal hipokampusa A (1-42) protein enjekte edilmiş in vivo model üzerinde de doğrulanmıştır. Bu deneyde CBD doza bağımlı olarak, İnterlökin 1 ve nitrik oksiti de içeren proinflamatuar moleküllerin üretimini bastırdığı görüldü [²³].

Drabinol: AH’na ait iki klinik deney ve bir vaka dosya raporu incelenmiştir. İki çalışmada Drabinol, vaka raporunda ise Nabilone kullanılmıştır. Her iki maddede CB1 ve CB2 agonistidir. Yemek yemeyi reddeden, ağır bunamama teşhisiyle hastaneye kaldırılmış 15 hasta üzerinde yapılan deneyde 6 hafta süreyle 2,5mg Dronabinol uygulaması gerçekleştirildi. 3 hasta nöbet yan etkisi gösterince guruptan ayrıldı. Kalan hastalarda yemek alımının, kilo artışının ve ajitasyon halinin azaldığı gözlemlenmiştir. İki hasta ile devam edilen çalışmada hastaların gece motor aktivitelerinde azalma, sirkadiyen ritimlerinde denge sağlandığı, herhangi bir yan etki gözlemlenmediği belirtilmiştir.

Alzeheimer hastasına, Nabilone (sentetik) ilaca ilave olarak Donezpil, memantine, trazodone, quetiapine ve olansapine uygulanmıştır. Gözlemciler, hastadaki ajitasyon ve huzursuzlukta belirgin bir gelişme ve geçen haftalarda, üç ay süren tedavi sürecinde herhangi acil bir yan etkinin olmadığını tespit ettiler [²⁴].

Auckland Üniversitesi, Farmakoloji Departmanı ve Beyin Araştırmaları Merkezi (Yeni Zelanda), Temple Üniversitesi (ABD) Hücre Biyolojisi ve Anatomi Departmanı: 

Cannabis Sativa bitkisi, iştah artırıcı, ağrı kesici, bulantı önleyici vb.etkileri sebebiyle tıbbi uygulamalara yöneltmiştir. Medikal cannabisin tıbbi değerine yönelik raporlar M.Ö 2700 yıl öncesine kadar dayandırılmaktadır. O dönemlerin raporlarında bile cannabisin nöroprotektif etkilerinden bahsetmektedir.

Bulgular CB2’nin b-amyloid plaklar etrafında kümelenmiş mikroglia üzerinde var olduğunu ve bunun da endocannabinoidlerin Alzheimer Hastalığı effektör hücrelerini modüle etmede etkisi olduğu bildirilmiştir [²⁵].

Sentetik D⁹-THC (dronabinol), İnsan Alzheimer Hastalarındaki davranış bozukluklarını, kilo kaybını ve gece vakti ajitasyon semptomlarını ve ağır bunama emarelerini ciddi ölçüde azalttığı görülmüştür [²⁶]. Farmakolojik incelemeler endocannabinoidler; CB1 reseptörlerini aktive ederek nöroporoteksiyona aracılık ettiği ve CB2’yi aktive ederek, enflamatuar mikroglial yanıtı inhibe ettiğini göstermektedir [²⁷]. Ön klinik çalışmaların ortaya koyduğu mevcut etkisine bakıldığında, cannabinoid uyarıcılar, beynin doğal savunmasını artırarak tedavi edici faydalar sağlayabileceği söylenebilir. 

Kanada Sağlık Bakanlığı; Sağlık Hizmeti Profesyonelleri için Cannabis ve Cannabinoidler Hakkında Bilgilendirme

Alzheimer Hastalığı (AH) ve Bunama: Hala tartışmalı olmakla birlikte, yaygın kabul gören teoriye göre, Alzheimer Hastalığının altında yatan patofizyoloji; amyloid-β (Aβ) proteinin beyinin belirli bölgelerinde birikmesinin yol açtığı lokalize nöroinflamatuar yanıtlar ve nörofibrillerin birikimi (hiperfosforile edilmiş tau proteinden oluşan) hadiselerin neticesi nöronal hücre ölümleri ve buna eşlik eden fonksiyonel sinapsların kaybı ve nörotransmitter düzeylerinde değişikliklere sebebiyet vermektedir [²⁸]. Patolojik süreç ile hafıza yetersizliği, bilişsel ve  motor bozukluklar gibi hastalık kaynaklı semptomlarda artış bildirilmiştir. 

Ön klinik çalışmaları, Endocannabinoid Sistem (EcS) eksitoksisiteye, oksidatif strese ve iltihaplanmaya ve diğer AH ile ilişkilendirilmiş bütün anahtar patolojik oluşumlara karşı koruduğunu göstermiştir. Diğer in vitro çalışmalar ise Cannabidiol (CBD)’nin; nöroprotektif, anti-oksidant ve anti-apoptotik etkiler sergilediği ve buna ilaveten Alzheimer Hastalığı hücre modellerinde tau proteini hiperfosforilasyonunu önlediği belirtilmiştir [²⁹].

Otago Üniversitesi Tıp Bilimleri Fakültesi, Farmakoloji ve Toksikoloji Departmanı (Y.Zelanda); Merkezi Nöropatilerin Tedavisi için Cannabinoid CB2 Reseptörü Agonisti Geliştirilmesi

Yakın zamanda, sakatlanmanın akabinde beyindeki mikroglial hücrelerde CB2 reseptörü tespit edilmiştir. Mikrogliaya bağlı iltihaplanmanın; iskemik felç, global hipoksi gibi akut beyin yaralanmalarında nöronal hasarın yanısıra, Alzheimer Hastalığı gibi kronik nörolojik bozukluklara yol açtığını göstermiştir. 

CB2 ve Mikroglia: Cannabinoidler B-Hücrelerinin antikor üretmesi, T- Hücreleri çoğalmaları ve makrofaj fagositozu da dahil periferik bağışıklık yanıtı neredeyse her yönüyle modüle etmektedir. CB2 reseptörü ilk olarak periferik bağışıklık hücrelerinde keşfedilmiş, daha sonra cannabinoid bileşenlerin bağışıklık modülasyonundan sorumlu reseptör olduğu ortaya konmuştur. Bu çalışma daha sonra Buckley tarafından yapılan çalışma ile de [³⁰]  doğrulanmıştır. 

Yakın zamanda yapılan bir çalışma göstermiştir ki, çeşitli uygulamalar sebebiyle oluşan mikroglia aktivasyonu CB2 aktivasyonu ile baskılanabilmektedir. CB2 aktivasyonu mikroglia çoğalmasını ve aktivasyonunu baskılayabiliyorsa, CB2 seçici agonistinin tedavi uygulamaları yönünden potansiyeli olabilir. Zhang tarafından gerçekleştirilen in vivo çalışmalar [³¹] ; iskemi modellerde mikroglia aktivasyonunun baskılanması yoluyla nöroprotektif etkileri göstermiştir. Sonuç olarak CB2 seçici agonistinin mikroglia baskılamasının AH gibi nörodejeneratif hastalıklarında tedavisinde faydası olacağı düşünülmektedir. 

Sapienza Üniversitesi, Fizyoloji ve Farmakoloji Departmanı- Bari Üniversitesi, İnsan Fizyolojisi ve Farmakoloji Departmanı: Cannabidiol (CBD) Ab-İndüklü Nöroenflamasyonu Düşürürken, PPARc Etkileşimi Yoluyla Hipokampal Nörogenezi Teşvik Eder.

Son 20 yılda Alzheimer Hastalığının patogenezini anlamada ciddi artış sergilenmesine rağmen, tedavi opsiyonları yönünde olduğumuz nokta hala hayal kırıklığı seviyesindedir. Hem doğal hem sentetik cannabinoidler yeni bir yaklaşım biçimi, hastalığın altında yatan işleyişi köreltmeye ve böylece semptomların iyileştirilmesi ve hastalığın ilerleyişinin yavaşlatılmasına  yönelik potansiyel farmakolojik araç olarak önerilmektedir [^32,33].

Yakın zamanda ortaya konan, birbirini destekleyici kanıtlar ve bizimde sergilediğimiz deneyler göstermektedir ki; CBD, reaktif oksijen türlerini temizleyip, lipid peroksidasyonunu azaltma kabiliyeti sayesinde b-amyloid (Ab) indüklü nöronal hücre ölümlerini ciddi ölçüde azalmasından sorumlu olabilir [³⁴]. CBD’nin aynı zamanda nöronları glutamat toksisitesine karşı koruduğu tanımlanmıştır [³⁵]. CBD daha öncede A2A ve 5HT1A reseptörler yoluyla anti-enflamatuar etkisi yanı sıra beyin fonksiyonlarını geliştirdiği raporlandırılmıştır [³⁶].

Teramo Üniversitesi, Biomedikal Bilimleri Departmanı, Avrupa Beyin Araştırmaları Merkezi, Roma Üniversitesi, Nörobilim Departmanı:

Tip-1 cannabinoid reseptörü (CB₁); insan beyninde en bolca bulunan G-Protein-bağlı reseptör (GPCR)dür. CB1 ve onun “endocannabinoidler (eCBs)” olarak adlandırılan endojen agonistleri, antik dönemlere uzanan geçmişiyle, nörodejeneratif ve nöroinflamatuvar bozukluklara (Alzheimer gibi) karşı önemli fonksiyonel rol oynayan  nörosinyalizasyon sistemidir. Bu sebeple, eCBs’nin modüle edecek tedavi potansiyeli olan ilaçların araştırılması oldukça yoğundur [³⁷].

Missipi Üniversitesi Tıp Merkezi, Farmakoloji ve Toksikoloji Departmanı: Oksidatif Streste İltihaplanma Etkilerinin Azaltılması için Acil Tedavi Stratejisi Olarak Cannabidiol (CBD)

CBD; Parkinson Hastalığı, diyabet, romatoid eklem iltihabı, Alzheimer Hastalığı ve İskemik reperfüzyon yaralanmaları dahil, oksidatif stres ve inflamasyon vakalarının tedavisinde etkili olabilir. Mikroglial hiperaktivitesi Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkların ortak özelliğidir. Aktif hale gelmiş mikroglia, pro ve anti-inflamatuar sitokinler, kemokinler, glutamat, nörotrofik faktörler,  prostanoidler ve serbest radikaller üreterek oksidatif stres evresini yaratırlar [³⁸]. Aktive edilmiş mikroglia Alzheimer hastalığındaki iltihaplanma faktörlerine en çok katkı sağlayan unsurdur.

CBD hücre hayatta kalımını artırırken, reaktif oksijen türleri (ROT)’ni ve nitrit üretimini, lipit peroksidasyonu ve  iNOS protein varlığını azalttığı görülmüştür. CBD’nin daha öncede in vivo farelerde hipokampusa insan Aβ enjekte edilerek Alzheimer indüklenmiş deneylerde anti-enflamatuar etki göstermiştir [³⁹].

Aix-Marseille Üniversitesi- Ohio Eyalet Üniversitesi, Psikoloji Departmanı: Normal Yaşlanma Sürecinde Nöroinflamasyon, Nörogenez ve Hafızada Alzheimerın Önlenmesinde Cannabinoid Reseptör Uyarılmasından Faydalanılabilir mi?  

Alzheimer Hastalığı için kullanılan mevcut ilaçlar sadece bazı bilişsel semptomlarda geçici olarak hafifletme sağlarken, hastalığın gelişiminde herhangi bir geciktirme, durdurma ya da nöropatolojisinde tersine dönmede hiçbir etkisi bulunmamaktadır. 

Endocannabinoid sistem (eCS) yakın zamanda AH araştırmalarında, nöronal aktivitelerde veya iltihaplanma süreçlerinde güçlü bir modülatör olması sebebiyle  ciddi şekilde artan bir ilgiye yol açmıştır. Cannabinoidler hali hazırda kanser tedavisinde veya semptomlardan kaynaklı ağrıların hafifletilmesinde antiemetik olarak sayısız ortak kullanıma hizmet etmektedir [⁴⁰]. Cannabinoidlerin potansiyelini keşfe yönelik önleyici yaklaşımlarda yakın zamanda psikoaktif olmayan doz ile gerçekleştirdiğimiz deneyde; spesifik olmayan cannabinoid agonistin (WIN-55,212-2) kronik nöroinflamasyonu azalttığı, hipokampal nörojenezi onardığı ve yaşlanmada hafızayı ilerlettiği tespit edilmiştir  [⁴¹].

Cajal Enstitüsü, Moleküler ve Gelişimsel Nörobiyoloji Bölümü- Nörodejeneratif Hastalıklar Biomedikal Araştırmalar Merkezi (CIBERNED)- Vigo Üniversite Hastanesi, Patoloji ve Nöropatoloji Bölümü: Cannabinoid Uygulanması nöroinflamasyonu önlüyor, b-amiloid seviyesini düşürüyor ve bilişsel performansı ilerletiyor

İster sentetik ister endocannabinoidler (Ecs) isterse cannabis bitkisi aracılığı ile olsun cannabinoidler 2 çok iyi karakterize edilmiş  CB1 ve CB2 cannabinoid reseptörleri ile etkileşime girerler. Buna ilaveten bazı cannabinoidler diğer reseptörlerle de etkileşime girebilirler. CB1 reseptörleri yoğunlukla beyinde olmak üzere vücutta yaygın bir şekilde bulunmaktadır. Buna karşılık CB2 reseptörleri daha çok bağışıklık organ ve hücrelerinde kendini gösterir. Hatta CB1 reseptörleri beyinde HER TÜRLÜ HÜCREde bulunurken, CB2 genelde beyindeki bağışıklık hücrelerinde yerleşik mikroglial hücrelerinde kümelenmiştir. 

Diğer çalışmalar [^{42,43,44,45,46,47,48}] gibi bizde Alzheimer Hastalığının önleyici tedavisinde nöroprotektif ve anti-enflamatuar etkileri sebebiyle cannabinoidlerin kullanılmasını önerdik. Cannabinoidler; mikroglial hücrelerde lipopolisakkarid indüklü nitrik oksitlenmeyi ve sitokin salınımını ve Ab eklenmesini kesin bir şekilde azaltabilmektedir. Değişik in vitro çalışmalar göstermiştir ki, cannabidiol (CBD), kültür hücrelerinde b-amiloid (Ab) eklenmesine karşı nöroprotektif etki gösterdiği belirlenmiştir. Bu davranış, oksidatif stresi azaltması ve apoptozun bloklanması sonucu oluşmaktadır [⁴⁹]. In vivo deneyler cannabinoidlerin Alzheimer Hastalığına bağlı değişikliklerin önlenmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Daha önceki bir çalışmada; WIN55,212-2 ve JWH-133 gibi sentetik cannabinoidlerin kognitif bozukluğu, glial aktivasyonu ve nöronal marker kaybını önlediğini raporlamıştık [⁵⁰].

California Üniversitesi Farmakoloji Departmanı-  John Hopkins Üniversitesi Geriatrik Tıp ve Gerontoloji Bölümü- İtalya Teknoloji Ensitüsü İlaç Araştırma Birimi: Anandamid mobilizasyonu içerisinde β42-Bağlı Amiloid eksikliği Alzheimer Hastalığında Bilişsel Bozuklukla İlişkilendirilmiştir [⁵¹].

Endocannabinoidler lipid (yağda çözünür) nörotransmisyonun kontrolünde etkili olan aracılardır. Eldeki bilimsel deliller göstermektedir ki, endocannabinoid sinyalleşme, normal bilişsel sürecin regülasyonu ile ilintili durumdadır. CB1 reseptörlerinin genetik veya farmakolojik bloklanması durumunda kısa ve uzun dönem hafıza kaybına yol açmaktadır. Buna ilaveten mutant fareler üzerinde yapılan deneyde CB1 reseptörlerinin yokluğunda, yaşlılıkla beraber hızlanarak artan bilişsel kayıplar gözlemlenmiştir. Endocannabinoid sinyalizasyonunun eksikliği aynı zamanda bunamaya katkı sağlamaktadır. Post- Mortem Alzheimer Hastası beyin dokularındaki amyloid β-protein (Aβ) plakların varlığında CB1 ve CB2 reseptörlerin ilişkisi tespit edilmiştir. Cannabinoid agonistlerinin, Aβ tarafından tetiklenmiş mikroglial aktivasyon ve nörotoksisiteyi önlediği, cannabinoid reseptör aktivasyonunun nöroenflamasyonu azalttığı görülmüştür. 

Anandamid mobilizasyonu Alzheimer Hastalığında azalmıştır: Yaptığımız çalışma sonuçları göstermektedir ki; Alzheimer hastaların midfrontal korteks ve temporal korteksinde anandamid içeriğin seçici olarak azalmaktadır. Aynı sonuçlar, AH’nin beyinde anandamid üretiminin eksikliği ile ilişkili bir hastalıktır. 

Anandamid seviyeleri bilişsel performans ile bağıntılıdır: Korelasyon analizleri kullanılarak, Alzheimer hastalarının korteksinde anandamid mobilizasyonu eksikliğinin işlevsel önemi olduğu gözlemlenmiştir. Alzheimer hastaları ve bunların Kendrick testindeki (psikomotor hızını ölçer) performansında midfrontal korteksteki anandamid içerik arasında oldukça yüksek önemde pozitif korelasyon tespit edilmiştir. 

California Üniversitesi Beslenme Bilimi ve Toksikoloji Bölümü- Pfizer Global Araştırma ve Geliştirme, Nörobilim Araştırma Birimi: 

Yakın zamanda, anti-enflamatuar endocannabinoid işaretleşme lipidi  2-arachidonoylglcerol (2-AG) sinyalizasyonu iptal eden monoasilgliserol lipaz (MAGL) enzimini keşfettik. Bu enzim aynı zamanda, beyindeki proinflamatuar eikosanoidlerin üretimini sağlayan arakidonik asit (AA) salınımında kontrol etmektedir. Şunu tespit ettik ki, MAGL’ın genetik veya farmakolojik bloklanması sadece artan endocannabinoid seviyelerine değil beyindeki bazal ve enflamatuar evredeki prostaglandinleri azaltmaya götürmektedir. Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkların en belirgin ortak özelliği,  pek çok vakada nöronal kayıpları ve hastalık patolojisini  alevlendiren kronik ve kalıcı nöroenflamasyondur [⁵²]. 

Luisiana Eyalet Üniversitesi Sağlık Bilim Merkezi, Anatomi ve Hücre Biyoloji Bölümü, Massachusetts Institute of Technology (M.I.T) Beyin ve Kognitif Bilimler Bölümü: Alzheimer Hastalığının tedavisine yönelik yeni unsur “Monoasilgliserol Lipaz (^a)” 

Dünyada milyonlarca insan AH’nin değişik evrelerinden muzdarip yaşam sürmektedir. Maalesef çok az sayıda ilaç FDA’nin onayından geçmiş ve bunlar da klinik semptomların hafifletilmesinde, üstelik görece kısa süreliğine etkili olabilmekte ve hiçbiri hastalığın ilerleyişini önlemede etkinlik göstermemektedir.

Monoacylglycerol lipase (MAGL); beyindeki endocannabinoid 2- arachidonoylglycerolü metabolize eden birincil enzimdir. Ancak en çarpıcı rolü olan endojen cannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG)’yi hidrolize ettiği yakın zamanda ortaya çıkartılmıştır. MAGL endocannabinoid regülasyonu ve beyinde gerçekleşen değişik saldırılara yanıtı gerektiren  nöroinflamatuar ve nörodejeneratif süreçlerin ince ayarındaki  prostaglandin (^b) sinyalleşmesinde hayati rol almaktadır. 

Alzheimer Hastası model fareler üzerinde yaptığımız çalışmada; MAGL’ı sınırlamanın nöropatolojiyi ciddi ölçüde azalttığı ve sinaptik ve kognitif fonksiyonu ilerlettiğini ortaya koyduk. Sonuç olarak, MAGL’in AH tedavisinde ve önlenmesinde umut vadeden potansiyeli olduğu önerisinde bulunduk [⁵³]. 

a)       Lipazlar, çoğu canlıda gıdasal lipitlerin (yani trigliseritlerin) sindirimi, taşınması ve işlenmesinde önemli rol oynarlar. (Biyologlar.com)

b)       Prostaglandin, yaralanma ve hastalıkla mücadelede yer alan doku hasarı veya enfeksiyon yerlerinde yapılan bir grup lipid grubudur. Enflamasyon, kan akışı, kan pıhtısı oluşumu ve doğum eylemi gibi süreçleri kontrol eder.( Yenibiyoloji.com)

Bonn Üniversitesi, Moleküler Psikiyatri Enstitüsü: Normal ve Patolojik Beyin Yaşlanmasında Endocannabinoid Sistem

Tablo Açıklaması: Hasar görmüş makromoleküllerin birikimi, organel eksiklik nöronal fonksiyonlarda bozulmalar ve nöroenflamasyonlara yol açar. Bu karşılıklı etkileşim süreçleri beynin yaşlanmasını etkileyen ana itici kuvvetlerdir. Cannabinoid Sistem aktivitesi bu değişiklikleri antagonize eder ve bu yolla beynin yaşlanma ilerleyişini azaltır.

Yaşlanan beyindeki mikroglial aktivasyon ve ortaya çıkan proinflamatuar ortam bilişsel bozulmalara katkıda bulunduğu ve nörodejenerasyona yol açtığı genel olarak gözlemlenmiştir. Nörodejeneratif hastalıklardan muzdarip insan ve hayvanların beyinlerinde devasa nöroenflamasyon belirtileri tespit edilmiştir.

Cannabinoid Sistem, yaşlanmadan kaynaklanan moleküler ve hücresel işlemleri modüle etmektedir: Eldeki deliler göstermektedir ki, cannabinoid sistem aktivitesi, yaşlanma sürecinin hızını etkileyen kritik moleküler ve hücresel işlemleri modüle eder.

·         Oksidatif Stres: Phytocannabinoidler (^a) ve yapısal olarak ilişkilendirilmiş sentetik bileşenler anti-oksidant bileşenler içerdiği bilinmektedir. Yapısal olarak ilişkili olmamasına rağmen endojen cannabinoid, in vitro 2-AG R.O.S. formasyonunu inhibe eder. Cannabinoidlerin kimyasal yapısının yanısıra, metal-iyon kenetlenme özelliği anti-oksidant kapasitesine ayrıca katkıda bulunur [⁵⁴]. Astrositlerde (^b) CB1 reseptörü cannabinoidlerin koruyucu etkilerine aracılık eder. Çünkü cannabinoidler; CB1 reseptör hücre kültüründeki astrositlerin  H₂O₂ indüklü yaşayabilirliğinin kayıplarını engeller [⁵⁵].

·         Cannabinoid sistem oksidatif yığılmayı azaltmanın yanısıra hasarlı makromoleküllerin kaldırılmasını etkileyerek ROS miktarını azaltır. Cannabinoidler fizyolojik konsantrasyonda lizozomal stabilite ve bütünlüğü artırırlar. 

·         Canabinoid sistem neuronglia haberleşmesinde önemli rol oynar. Deliller göstermektedir ki, cannabinoidler direkt olarak glial cannabinoid reseptörlerine bağlanarak, dolaylı olarak da nöronal aktiviteleri modüle ederek glial aktiviteyi düzenler. Alzheimer Hastalığı, HIV, MS, gibi hastalıklarda, merkezi sinir sistemi iltihaplanması sırasında cannabinoid sistem aktivitesinde artış gözlemlenmiştir.

a)       Phytocannabinoidler, Cannabis bitkisinde doğal olarak oluşan bileşenler olan cannabinoidlerin genel adıdır.

b)       Beyin ve omurilikte en fazla bulunan glia hücre gurubudur. (Sinirbilim.org)

Nörödejeneratif hastalıklarda cannabinoidlerin tedavi potansiyeli: Cannabinoid sistem modülatörlerinin nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde araç olarak kullanabileceği önerilmiştir. Sayısız ön klinik, klinik araştırmada; değişik cannabis bitkisi bileşenlerinin veya sentetik cannabinoidlerin uygulamaları semptomların hafifletilmesinde, ağrıların dindirilmesinde, uyku bozukluğunun giderilmesinde ve en önemlisi genel olarak sağlıklı olma halinin ilerlemesinde etkili olduğu raporlanmıştır [⁵⁶].

Dublin Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Nörobilim Enstitüsü, Fizyoloji Bölümü

Tablo: Nörodejeneratif rahatsızlıklarda endojen cannabinoid sistemdeki değişiklikler özeti.

Barselona Üniversitesi, Bellvitge Enstitüsü Biomedical Araştırmalar: Alzheimer Hastalığının Tedavisinde Cannabinoidler: Klinik Evreye Doğru

Son yirmi yıllık araştırmalar endocannabinoid sistem bileşenleri ve bunların fizyolojik ve patolojik durumlardaki fonksiyonları hakkında bildiklerimizi devasa ölçekte geliştirmiştir. Bu nöromodülatör sistem; cannabinoid reseptörler, endojen ligandlar ve sentez ve bozumlarından sorumlu birkaç enzimden oluşur [⁷⁰]. Nöronal hasarlar, muhtemelen toksisiteye karşı bir savunma mekanizması olarak, endocannabinoidlerin üretiminde artış meydana getirir. Halen sayısı yetersiz olmakla birlikte, cannabinoid bileşenlerin AH kaynaklı davranışsal bazı semptomların tedavisinde faydalı etkilerine yönelik klinik veriler mevcuttur. Örneğin cannabinoid reseptör agonisti nabilon kullanımına bağlı olarak, ilerlemiş Alzheimer Hastası tarafından sergilenen ağır ajite olma hali ile agresif davranışlarda olumlu yönde, hızlı ve ciddi değişiklikler gözlemlenmiştir [⁷¹].

Bazı in vitro ve in vivo çalışmalar belirli tipte cannabinoid bileşenlerin Aβ’ye karşı nöroproteksiyon sunduğunu ortaya koymuştur.  Daha önce raporlanmış çalışmalarda AEA, 2-AG gibi bazı endocannabinoidlerin hücre kültürüne direkt eklenmesi, değişik toksik Aβ türlerine mazur kalmalarının ardından nöronların canlılığını artırdığını ve Aβ indüklü hafıza bozulmasını (farelerde) azalttığı görülmüştür. Benzer olumlu sonuçlar eksojen cannabinoid CBD uygulaması ile de elde edilmiştir.

Cannabinoidlerin AH’nin bir diğer patolojik karakteristiği olan tau hyper-phosphorylation üzerindeki rolü; Hücre kültürleri üzerinde gerçekleştirilen ilk çalışmalar CBD, ACEA ve WIN55,212-2’nin Aβ-uyarılmış PC12 nöronal hücrelerinde tau protein hyper-phosphorylationu  önlediğini göstermiştir [^72,73]. Hali hazırda onaylanmış ilaçlardan, doğal cannabis bitkisinden THC ve CBD konsantresinin çıkarılmış hali olan Sativex uygulamaları sonrası; alt motor nöron hastalıkları, parkinsonizm, bunama gibi hastalıklarda neurofibrillargy ağlarında azalmaz tespit eden gözlemlerle de doğrulanmıştır. Ayrıca doğal THC ve CBD konsantresi Sativex ilacının genetik taupati modelinde mikroglial reaktiviteyi körelttiği tespit edilmiştir [⁷⁴].

Tablo: Cannabinoidlerin Alzheimer Hastalığı üzerindeki faydalı etkilerine dair bulguların özet görseli [⁷⁵].  

Eldeki bilgileri birlikte değerlendirdiğimizde, cannabinoidlerin AH üzerinde çoklu etkileri olduğu, bunların sadece antioksidan, anti-enflamatuar ajanlarla sınırlı olmadığı görülmektedir.

Roma Üniversitesi, Bio-Medikal Entegre Araştrıma Merkezi- Teramo, Foggia ve Roma Sapienza Üniversiteleri: Alzheimer Hastalığında Endocannabinoid İşaretleşme

Tablo: Alzheimer hastalarında  ECS elementlerinin modifikasyonu

  

Yakın zamana dair çalışmalar ECS’nin hücre korunmasında oynadığı hayati rol sebebiyle, gelecekte tedaviye yönelik araştırmalara dair yeni yaklaşımlara ilgiyi artırmaktadır. Alzheimer hastalarında, erken tekrar alımının bloklanması yoluyla, beyindeki endocannabinoid tonu artırmak,  fare modellerde Aβ çözünür tarafından tetiklenmiş nörotoksik etkileri ve hafıza bozukluğunu tersine çevirdiği ortaya konmuştur [⁸⁶].

Bir diğer çalışma, endocannabinoidlerin DNA parçalanmasında Aβ indüklü artışta koruyucu olduğu ve aynı zamanda lizozomları stabilize ederek hücreleri hayatta tuttuğu belgelenmiştir [⁷⁸]. Yapılan çalışmalar, Cannabis Sativa bitki ekstraktı THC; acetylcholinesterase (AChE) inhibisyonu yoluyla Aβ yığılmasını düşürdüğünü ortaya koymuştur. AchE asetilkolinin bozulmasından sorumlu- ki genel olarak amiloid plak depozitleri ile ilintili- enzimdir. AchE, beyinde amiloid fibrillerin formasyonunu hızlandırır. Bu sebeple piyasada Alzheimer Hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçların çoğu  AchE inhibitörüdür. THC; AchE indüklü Aβ depozitlerin azaltılmasında mevcut ilaçlardan ÇOK DAHA ETKİLİ olduğu gerçeğini burada belirtmek gerekir [⁸⁷].

Thomas Jefferson Üniversitesi (PA)- South Florida Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Eczacılık Koleji: THC’nin Alzheimer Hastalığı Üzerinde Potansiyel Tedavi Edici Özellikleri

Sadece 2011 içerisinde 15 milyon aile, Alzheimer Hastalığı teşhisi konmuş yakınlarına, 17,5 milyar saatten fazla bakım hizmeti sunmuştur. AH ilintili hizmetlerin ekonomik karşılığı 210 MİLYAR DOLAR civarıdır. Bu hastalık hasta yakınlarına, sağlık sistemi üzerine hem tıbbi hem ekonomik açıdan çok ağır yük oluşturmaktadır [⁸⁸].

Alzheimer Hastalığında cannabinoid sistem, hastalığın ilerlemesine etki eden nörodejeneratif süreçleri sınırladığı ve hastalığın kontrolünde yeni bir bakış açısı kazandırdığı rapor edilmiştir [⁸⁹]. CB1 ve CB2 endocannabinoid reseptörleri Cannabis bitkisinden izole edilmiş THC ile etkileşime girdiği bilinmektedir. Yakın zamana ait raporlar; yağ bazlı THC solüsyonu olan Dronabinol bozulmuş davranış biçimlerinde olumlu ilerleme, iştahın uyarılması gibi hususlarda etkili olduğu belirtilmiştir. Toplanan veriler, antioksidan, iltihap önleyici ve nöroprotektif rollerine de dikkat çekmektedir [^90,91].

THC’nin reaktif oksijen türlerinde Ab-indüklü artışların seviyesini azaltırken,  mitokondriyal membran potansiyelini düşürdüğü ve kaspaz (apoptoz düzenlenmesi ile yakından ilgili bir protein) aktivasyonun yanısıra insan nöronlarını AB-indüklü oligomerik toksisiteden koruduğu ortaya konmuştur. Artık açıkça anlaşılmıştır ki, cannabinoidler aktif bir şekilde iltihaplanmaya karşı koymaktadır. Bu çalışmada, cannabis bitkisinin aktif bileşeni THC’nin nöroprotektif  özelliklerini inceledik ve şu değerlendirmelere ulaştık;

a) THC, N2a/AβPPswe hücrelerde  Aβ seviyesini düşürebiliyor.

b) Aβ40 konsantresinde THC ve kafein arasındaki sinerjik etkilere baktığımızda, THC ve kafein arasında sinerjistik özeliklere rastlanmamıştır.

c) N2a/AbPPswe  hücrelerinde tekrarlanan THC uygulamaları Aβ40 konsantresinde önemli azalmalar olduğunu göstermiştir (tek sefer uygulanan hücrelerle karşılaştırıldığında).

d) THC Aβ40 yığışmasını önleyebilir.

e) THC ve Ab peptitleri arasında doğrudan etkileşim olduğu ve peptide bağlanma özelliği sayesinde yığışmayı önleyebildiği görülmüştür.

f)  THC toplam GSK-3β ve phosphorylated GSK-3β (pGSK-3β) üretimini önleyebilmektedir.

g) THC phosphorylated (pTau) üretimini inhibe ederken, AβPP üretimini etkilememektedir.

h) THC mitokondriyal fonksiyonları geliştirirken, mitokondrideki melatonin zenginleşmesi ile çakışma yaratmaz [⁹²].

Avustralya Nörobilim Araştırmalar Merkezi: Kronik Cannabidiol (CBD) Tedavisi Sosyal ve Nesne Tanımayı Geliştiriyor (Farelerde)

Alzheimer Hastalığından muzdarip hastalar, tanıdıklarının yüzlerini hatırlayamama gibi bilişsel yeteneklerinde azalma gösterirler. Hastalığın genel karakteristik özellikleri; amyloid-β (Aβ) yığışması, tau protein hyperphosphorylation yanı sıra nörodejenerasyon, nöroinflamasyon, nörotoksisite ve oksidatif hasar şeklinde sıralanabilir.

Psikoaktif etkisi bulunmayan cannabidiol (CBD); nöroprotektif, anti-oksidant ve anti-inflamatuvar etkiler sergiler ve nörojenezi teşvik eder. CBD aynı zamanda Aβ-indüklü mekânsal hafıza eksikliğini tersine çevirir. Fareler üzerinde yapılan deneyler sonucunda sosyal tanımayı ve yeni nesnelerin  algılanmasında bozukluk yaşayanlarda, kronik CBD tedavinin ardından bu bilişsel eksikliklerin tersine döndüğü ve herhangi bir anksiyete kaynaklı yan etkiye rastlanmadığı kaydedilmiştir [⁹³].

Vincent van Gogh Enstitüsü, Psikogeriatrik Tıp Departmanı: Bunaklıktan Muzdarip Yaşlı Hastalarda Çoklu Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) Oral Doz Uygulamalarının, Güvenlik, Farmakodinamik ve Farmakokinetiği

Bunama hastalarında THC uygulamalarının güvenliği, farmakodinamik ve farmakokinetiğine dair gerekçeli veriler mevcut değildir.   12 hafta boyunca, rastgele oral THC veya plasebo almıştır. Sonuçta sadece 98’de 6 THC ilintili yan etkiler gözlemlenmiştir. Hastaların yaş ortalaması 77.3 ve ilaç olarak verilen THC saflığı neredeyse %98 düzeyinde idi. Bütün katılımcılar, belirlenen takvim içerisinde çalışmayı tamamladılar. Genel olarak, bunamadan muzdarip yaşlı hastaların THC alım ve tolere edilmesi açısından oldukça güvenli bulundu.

Farmakodinamik sonuçlar: THC’nin VAS skorunda ciddi değişikliğe yol açacak bir ektisi olmadı.  

Güvenlik ve Tolere: Bunamadan ve fiziksel komorbiditeden muzdarip yaşlı insanlar cannabinoidlerin terapödik etkilerinden büyük faydalar elde edebilirler. Yakın zamana dair çalışmalar, düşük doz THC’nin beyini nöroinflamasyon indüklü bilişsel hasarlara karşı koruduğu ortaya konmuştur.

Elimizdeki veriler, bunamadan muzdarip yaşlı insanlar tarafından, günde iki kere 0,75 veya 1,5mg dozlarını gayet güvenli ve iyi tolere edildiğini göstermiştir. Sadece 6/98 oranda THC kaynaklı yan etki rapor edilmiş ve bu yan etkilerinde oldukça ılımlı ve herhangi bir ters etki görülmeden anında çözüldüğü bildirilmiştir. Önceki yayınlanmış çalışmalarla paralel bir şekilde, yaşlılarda 5mg/gün THC dozunun gayet güvenli olduğunu söyleyebiliriz [⁹⁴].

Bar-Ilan Üniversitesi Psikoloji Departmanı, Tel-Aviv Üniversitesi, Abarbanel Akıl Sağlığı Merkezi: Bunamaya Bağlı Fizyolojik ve Davranışsal Semptomlar için Medikal Cannabis Yağının Etkinliği ve Güvenliği

Medikal Cannabis tanımı olarak Cannabis Sativa bitkisi içeriğindeki cannabinoid bileşenler olan (tıbbi olarak en bol düzeyde bulunan THC ve CBD’yi içeren) phytocannabinoidler refere edilmektedir. Bu çalışmada THC konsantresi, cannabis bitkisinden ekstrakt edilmiştir. Söz konusu konsantre İsrail Sağlık Bakanlığı tarafından, medikal cannabis üretmeye lisansı olan “Canabliss” tarafından tedarik edilmiştir.

Araştırma Helsinki deklarasyonu ve Abarbanel Akıl Hastalığı Merkezi ve İsrail Sağlık Bakanlığı Etik Komitesi tarafından onaylanmıştır. Ortalama yaşları 73+/-8,5 yıl olan 10 Alzheimer kaynaklı bunama hastası 4 haftalık denemeye tabi tutulmuştur. Hastalar ağır ajitasyon (n=7) ve agresif davranış (n=3) sebebiyle hastaneye kaldırılmıştır. Bu hastaların ağır bunaklık MMSE skoru 10.3 (+/- 9,4) olarak belirlenmiştir.

NPI Skalalarında Değişiklik
		Zaman  (Hafta)					Friedman Testi	Haftalık Değişiklikler
								(Wilcoxon Testi)
				0	2	4		0 dan 2	2 den 4	0 dan 4
Vesvese (Delusion)		3.3		(3.94)	0.6 (1.26)	0.2 (0.42)	8.38∗	–1.82	–1.34	–2.03
Halüsinasyonlar		1.7		(3.83)	0.5 (1.26)	0.3 (0.48)	0.67	–1.00	–0.45	–1.07
Ajitasyon/Saldırganlık		8.6		(3.77)	2.9 (2.18)	2.6 (2.11)	13.86∗∗	–2.53∗	–0.68	–2.52∗
Depresyon/Disforya		1.9		(4.01)	0.1 (0.31)	0.3 (0.67)	3.50	–1.61	1.00	–1.10
Anksiyete		2.4		(4.19)	0.5 (1.26)	0.1 (0.31)	5.63	–1.60	–1.34	–1.63
Elation/Euphoria		1.8		(3.82)	0.8 (1.31)	0.7 (1.33)	2.00	–0.82	–1.00	–1.34
Apathy/Indifference		3.7		(4.32)	1.0 (1.33)	1.4 (2.01)	6.91∗	–2.21∗	0.38	–1.79
Disinhibition		5.3		(3.49)	2.0 (2.00)	1.6 (1.95)	12.97∗∗	–2.52∗	–0.74	–2.37∗
Irritability/Lability		5.9		(3.54)	2.0 (1.76)	1.7 (1.63)	12.87∗∗	–2.52∗	–0.55	–2.52∗
Aberrant motor behavior		4.6		(4.71)	2.1 (2.42)	1.9 (1.96)	6.42∗	–2.03∗	–0.48	–1.99∗
Uyku ve gece davranış bozuklukları		3.8		(3.70)	1.8 (2.74)	0.9 (1.66)	6.12∗	–1.46	–1.34	–2.02∗
İştah ve Yeme düzeni		1.4		(2.50)	0.6 (1.34)	0.8 (1.93)	0.80	–1.07	1.00	–0.82
Bakıcıya verilen sıkıntı		20.7 (5.92)			10.5 (6.02)	9.4 (5.85)	13.87∗∗	–2.52∗	–1.02	–2.67∗∗
NPI toplamı			44.4	(23.31)	14.9 (8.77)	12.8 (9.99)	14.81∗∗	–2.52∗	–1.58	–2.67∗∗

FDA onaylı BPSD (Bunamaya bağlı davranışsal ve psikolojik semptomlar) tedavisi bulunmamakla birlikte, antipsikotik ilaçlar sıklıkla reçetelendirilmekte ve ancak kısmen gelişme sağlanırken ilaca bağlı ölümlerde artış ilişkilendirilmiştir. Kontrol gurubunun yokluğu ve hasta sayısının azlığına rağmen, pilot uygulamada hastalara medikal cannabis güvenle uygulanmıştır. Olumlu sonuçlar daha geniş çalışmaların yapılması gerektiğini göstermektedir. Tabloda görüleceği üzere, vesvese, ajitasyon, agresiflik, bakıcı stresi gibi unsurlarda ve toplam NPI skorunda ciddi azalma görülmüştür [⁹⁵].

Florida Üniversitesi, Psikiyatri ve Nörobilim  Departmanı; Kronik Beyin Rahatsızlığı Olan İnsanlarda Medikal Cannabis Kullanımının Artıları ve Eksileri

Tablo: Cannabis temelli tedavi uygulamaları ve hastalık semptomlarının durumu.

Çalışmalar THC-CBD konsantresi karışımı amiloid beta seviyelerini azalttığı ve öğrenme bozukluğu etkilerini tersine çevirdiğini göstermektedir. Aynı deneyde CB2 reseptör agonisti, bilişi artırdığı, tau hyperphosphorylationu azalttığı ve pro-inflamatuar sitokinlerin varlığını azalttığı görülmüştür.

Cannabis aynı zamanda ilerlemiş AH semptomlarına karşı da etkili olarak kullanılabileceği belirtilmiştir. Bazı çalışmalar sentetik THC dronabinolün geç evre AH üzerindeki etkilerini incelemiştir. Söz konusu çalışmalar, sentetik olmasına rağmen dronabinolün yemek alımını, uyku süresini, Sirkadyen ritimini olumlu yönde geliştirirken ajitasyonu azalttığını etkilediğini göstermiştir. Genel olarak bu araştırmalar göstermektedir ki, cannabis AH ilerleyişini yavaşlatabilir ve bazı semptomların varlığını azaltabilir [¹⁰⁰]. 

Western Sydney Üniversitesi, Davranışsal Nörobilim Departmanı; Alzheimer Hastalığı İçin Cannabidiol'un (CBD) Tedavi Edici Özelliklerine Dair In Vivo Delil 

Dünyada Alzheimer hasta nüfusu, 2050’ye kadar 115 milyona ulaşması beklenmektedir. AH tipik olarak orta şiddette; kısa dönem hafıza kaybı, öğrenmede, iletişimde ve mekansal farkındalıkta güçlük ile kendini göstermeye başlar. Yavaş yavaş şiddeti artmakla birlikte, yemek, giyinmek ve duygusal kontrol gibi günlük yaşamın genelini etkiler. Hastalığın ilerleyen evrelerinde; bilişsel yeteneğinde kayıp, konuşma yeteneğinde ve yüz tanımada ağır bozukluklar gibi sorunlar nedeniyle hasta 24 saat bakıma muhtaç hale gelir [¹⁰¹]. 

Hastalığın işleyiş mekanizmasına dair bilgimiz gelişmesine rağmen, mevcut onaylanmış AH tedavileri (2015 itibarı ile) sadece sınırlı iyileştirici faydalar sunmaktadır. Hali hazırda dört (4) ilaç onaylanmış durumdadır ve maalesef hepsi yan etkilere sahiptir. Örneğin; Acetylcholinesterase inhibitörleri; bulantı, kusma, ishal ve kilo kaybına yol açarken, Memantine halüsinasyon, sersemlik ve yorgunluk yaratmasıyla bilinmektedir. Ayrıca bunların hiçbiri hastalığın önlenmesinde veya sürecin ilerleyişini tersine çevirmekte etkili olmadığı gibi, sadece semptomların giderilmesi üzerinde sınırlı etkisi bulunmaktadır [¹⁰²].

Cannabidiol (CBD): Cannabis bitkisinin doğal bileşenleri phytocannabinoidlerinden olan cannabidiol (CBD), yeni tedavi stratejisinde öncelikli adaydır. CBD’nin vitro olarak nöroprotektif, hipokampal ve kortikal nörodejenerasyonu önleyici, anti-inflamatuvar, antioksidan özelliklere sahip, tau hyperphosphorylationu düşürdüğü ve mikroglial hücre göçünü regüle ettiği, bunların haricinde Aβ aracılı nörotoksisite ve mikroglial-aktifli nörotoksisiteye karşı koruduğu pek çok çalışmada ortaya konmuştur. Söz konusu etkileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. 

Tablo: Cannabidiolun Alzheimer Benzeri Patoloji Üzerindeki Etkisi

Weizman Bilim Enstitüsü, Nörobiyoloji Departmanı- Tel Aviv Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bağımlılık Hastalıkları Biyolojisi Merkezi: Astrosit (^a) Akvititesinin Cannabidiol (CBD) ile Modülasyonu

Astrositler; son yıllarda  beyin fizyolojisi ve patolojisindeki hayati ve pleiotropik (^b) rolleri sebebiyle nöroterapiler için potansiyel hedef olarak muazzam ilgi odağı olmaktadır. Cannabinoid sistem ve ligandları (^c) astrosit aktivitelerini etkilediği ve etkileşim içerisinde olduğunu göstermiştir. Toplanan veriler göstermektedir ki; iskemi modellerinde, Alzheimer, MS ve benzeri nörodejenerasyonlarda, siyatik sinir yaralanmasında, epilepsi ve şizofreni gibi rahatsızlıklarda artan astrosit aktiviteleri CBD’nin varlığı ile bastırılmıştır. Ayrıca, CBD astrositlerde proinflamatuar fonksiyonlarında ve işaretleşmesini düşürdüğü görülmüştür.

a)       Astrosit, beyin ve omurilikte en fazla bulunan glia hücrelerdir. Beyindeki elektrik iletimini düzenler, glikojen depolarlar ve ihtiyaç halinde glikojeni glikoza çevirip nöronları beslerler. (sinirbilim.org)

b)       Pleiotropi; tek bir genin birden fazla fenotipik özelliği etkilemesi durumu (yenibiyoloji.com)

c)        Ligandlar: Proteine veya diğer bir kimyasal bileşiğebağlanan küçük molekül, iyon ya da grup (Sağlık Sözlüğü)

Yığınla delil göstermektedir ki, cannabis bitkisinin bileşenleri phytocannabinoidler, endocannabinoidler ve sentetik ligandlar, reaktif gliosisin yoğunluğunu modüle ederek hem olgunlaşmamış, hemde olgun beyinde; nöromodülatör, antienflamatuar ve nöroprotektif etkiler yaratmaktadır.

Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) ve non-psikoaktive bileşen Cannabidiol (CBD) cannabis bitkisinde en bol miktarda bulunan phytocannabinoidlerdir. THC nöroprotektif özelliği (CB1 aracılı mekanizmalar yoluyla) ve glial hücreleri apoptozdan koruduğu kesinleşmiştir. Aynı şekilde, değişik model beyin hareketlerinde  CBD’nin, beyinin de nöroprotektif, antioksidan, antienflamatuar etkisi tanımlanmıştır.

Çok sayıda preklinik araştırmalar göstermektedir ki; CBD akut ve kronik beyin hasarına karşı nöroproteksiyon sağlamaktadır. Kortikal nöronal kültürlerde glutamat nörotoksisitesine karşı koruduğu da ortaya konmuştur [¹¹⁸].

Kaynakça:

---

1. G. Waldemar, B. Dubois, M. Emre et al., “Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline,” European Journal of Neurology, vol. 14, no. 1, pp. e1–e26, 2007.

2. H. Sugimoto, “Development of anti-Alzheimer’s disease drug based on beta-amyloid hypothesis,” Yakugaku Zasshi, vol. 130, no. 4, pp. 521–526, 2010.

3. D. O. Kennedy, F. L. Dodd, B. C. Robertson et al., “Monoterpe-noid extract of sage (Salvia lavandulaefolia) with cholinesterase inhibiting properties improves cognitive performance and mood in healthy adults,” Journal of Psychopharmacology, vol. 25, no. 8, pp. 1088–1100, 2011.

4. D. D. S. Pisoni, J. S. da Costa, D. Gamba, C. L. Petzhold, A. C. D. A. Borges, M. A. Ceschi et al., “Synthesis and AChE inhibitory activity of new chiral tetrahydroacridine analogues from ter-penic cyclanones,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 45, no. 2, pp. 526–535, 2010.

5. L. M. Eubanks, C. J. Rogers, A. E. Beuscher IV et al., “A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology,” Molecular Pharmaceutics, vol. 3, no. 6, pp. 773–777, 2006.

6. V. A. Campbell and A. Gowran, “Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids?” British Journal of Pharmacology, vol. 152, no. 5, pp. 655–662, 2007.

7. Jeannie Hwang, Crista Adamson, David Butler (Department of Pharmaceutical Sciences and the Neurosciences Program, University of Connecticut, Storrs, Connecticut U.S.A), David R. Janero, Alexandros Makriyannis (Center for Drug Discovery, Northeastern University, Boston, Massachusetts U.S.A), Life Sci. 2010 April 10; 86(15-16): 615–623. doi:10.1016/j.lfs.2009.06.003.

8. Janis Noonan, Riffat Tanveer, Allan Klompas, Aoife Gowran, Joanne McKiernan,Veronica A. Campbell, Department of Physiology, School of Medicine and Trinity College Institute of Neuroscience, Trinity College, Dublin, Ireland, Published, JBC Papers in Press, October 5, 2010, DOI 10.1074/jbc.M110.162040

9. Mackie, K., and Stella, N. (2006) AAPS J. 8, E298 –E306

10. Guzma´n, M., Sa´nchez, C., and Galve-Roperh, I. (2002) Pharmacol. Ther. 95, 175–184

11. Marsicano, G., Goodenough, S., Monory, K., Hermann, H., Eder, M., Cannich, A., Azad, S. C., Cascio, M. G., Gutie´rrez, S. O., van der Stelt, M., Lo´pez-Rodriguez, M. L., Casanova, E., Schu¨tz, G., Zieglga¨nsberger, W., Di Marzo, V., Behl, C., and Lutz, B. (2003) Science 302, 84 – 88

12. Milton, N. G. (2002) Neurosci. Lett. 332, 127–130

13. van der Stelt, M., Mazzola, C., Esposito, G., Matias, I., Petrosino, S., De Filippis, D., Micale, V., Steardo, L., Drago, F., Iuvone, T., and Di Marzo, V.(2006) Cell Mol. Life Sci. 63, 1410 –1424

14. Sebastian Walther, Michael Halpern, University Hospital of Psychiatry, Bolligenstrasse Switzerland, Pharmaceuticals 2010, 3, 2689-2708; doi:10.3390/ph3082689

15. Walsh, D.M.; Selkoe, D.J. Deciphering the molecular basis of memory failure in alzheimer's disease. Neuron 2004, 44, 181-193.Pharmaceuticals 2010, 3    2701

16.Zhu, X.; Raina, A.K.; Perry, G.; Smith, M.A. Alzheimer's disease: The two-hit hypothesis. Lancet Neurol. 2004, 3, 219-226.

17. Bal-Price, A.; Brown, G.C. Inflammatory neurodegeneration mediated by nitric oxide from activated glia-inhibiting neuronal respiration, causing glutamate release and excitotoxicity. J. Neurosci. 2001, 21, 6480-6491.

18. Hansen, H.H.; Schmid, P.C.; Bittigau, P.; Lastres-Becker, I.; Berrendero, F.; Manzanares, J.; Ikonomidou, C.; Schmid, H.H.; Fernandez-Ruiz, J.J.; Hansen, H.S. Anandamide, but not 2-arachidonoylglycerol, accumulates during in vivo neurodegeneration. J. Neurochem. 2001, 78, 1415-1427

19. Van der Stelt, M.; Veldhuis, W.B.; Bar, P.R.; Veldink, G.A.; Vliegenthart, J.F.; Nicolay, K. Neuroprotection by delta9-tetrahydrocannabinol, the main active compound in marijuana, against ouabain-induced in vivo excitotoxicity. J. Neurosci. 2001, 21, 6475-6479.

20. Van der Stelt, M.; Veldhuis, W.B.; van Haaften, G.W.; Fezza, F.; Bisogno, T.; Bar, P.R.; Veldink, G.A.; Vliegenthart, J.F.; Di Marzo, V.; Nicolay, K. Exogenous anandamide protects rat brain against acute neuronal injury in vivo. J. Neurosci. 2001, 21, 8765-8771.

21. Milton, N.G. Anandamide and noladin ether prevent neurotoxicity of the human amyloid-beta peptide. Neurosci. Lett. 2002, 332, 127-130.

22. Iuvone, T.; Esposito, G.; Esposito, R.; Santamaria, R.; Di Rosa, M.; Izzo, A.A. Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from cannabis sativa, on beta-amyloid-induced toxicity in pc12 cells. J. Neurochem. 2004, 89, 134-141.

23. Esposito, G.; Scuderi, C.; Savani, C.; Steardo, L., Jr.; De Filippis, D.; Cottone, P.; Iuvone, T.; Cuomo, V.; Steardo, L. Cannabidiol in vivo blunts beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing il-1beta and inos expression. Br. J. Pharmacol. 2007, 151, 1272-1279.

24. Passmore, M.J. The cannabinoid receptor agonist nabilone for the treatment of dementia-related agitation. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2008, 23, 116-117.

25. Benito C, Nunez E, Tolon RM, Carrier EJ, Rabano A, Hillard CJ et al. (2003). Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci 23: 11136–11141.

26. Volicer L, Stelly M, Morris J, McLaughlin J, Volicer BJ (1997). Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 12: 913–919.

27. Ramirez BG, Blazquez C, Gomez del Pulgar T, Guzman M, de Ceballos ML (2005). Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannab-inoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activa-tion. J Neurosci 25: 1904–1913.

28. Benito, C., Nunez, E., Pazos, M. R., Tolon, R. M. and others. (2007). The endocannabinoid system and Alzheimer's disease. Mol.Neurobiol. 36: 75-81.

29. Noonan, J., Tanveer, R., Klompas, A., Gowran, A. and others. (2010). Endocannabinoids prevent beta-amyloid-mediated lysosomal destabilization in cultured neurons. J.Biol.Chem. 285: 38543-38554.

30. Buckley, N.E.; McCoy, K.L.; Mezey, E.; Bonner, T.; Zimmer, A.; Felder, C.C.; Glass, M.; Zimmer, A. Immunomodulation by can-nabinoids is absent in mice deficient for the cannabinoid CB(2) re-ceptor. Eur. J. Pharmacol., 2000, 396 (2-3), 141-149.

31. Zhang, M.; Martin, B.R.; Adler, M.W.; Razdan, R.K.; Jallo, J.I.; Tuma, R.F. Cannabinoid CB(2) receptor activation decreases cere-bral infarction in a mouse focal ischemia/reperfusion model. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2007, 27 (7), 1387-1396.

32. Iuvone T, Esposito G, De Filippis D, Scuderi C, Steardo L (2009) Cannabidiol: a promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neurosci Ther 15: 65–75.

33. Scuderi C, Filippis DD, Iuvone T, Blasio A, Steardo A, et al. (2009) Cannabidiol in medicine: a review of its therapeutic potential in CNS disorders. Phytother Res 23: 597–602.

34. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, et al. (2004) Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on b-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J Neurochem 89: 134–141.

35. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D (1998) Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 8268–8273.

36. Avraham Y, Grigoriadis N, Poutahidis T, Vorobiev L, Magen I, et al. (2011) Cannabidiol improves brain and liver function in a fulminant hepatic failure-induced model of hepatic encephalopathy in mice. Br J Pharmacol 162: 1650–8.

37. M Maccarrone, G Bernardi, A Finazzi Agrò, Cannabinoids in Biology and Medicine, DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01277.x

38. Candore G, Bulati M, Caruso C, Castiglia L, Colonna-Romano G, Di Bona D, Duro G, Lio D, Matranga D, Pellicanò M, Rizzo C, Scapagnini G, Vasto S. Inflammation, cytokines, immune response, apolipoprotein E, cholesterol, and oxidative stress in Alzheimer disease: therapeutic implications. Rejuvenation Res. 2010; 13:301–313. [PubMed: 20462385]

39. Esposito G, Scuderi C, Savani C, Steardo L Jr, De Filippis D, Cottone P, Iuvone T, Cuomo V, Steardo L. Cannabidiol in vivo blunts β-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1β and iNOS expression. Br. J. Pharmacol. 2007; 151:1272–1279. [PubMed: 17592514]

40. Mackie K: Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu rev pharmacol toxicol 2006, 46:101-22.

41. Marchalant Y, Brothers HM, Norman GJ, Karelina K, DeVries a C, Wenk GL: Cannabinoids attenuate the effects of aging upon neuroinflammation and neurogenesis. Neurobiol Dis 2009, 34:300-307.

42. Walter L, Stella N: Cannabinoids and neuroinflammation. Brit J Pharmacol 2004, 141:775-785.

43. Ramírez BG, Blázquez C, Gómez del Pulgar T, Guzmán M, de Ceballos ML: Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J Neurosci 2005, 25:1904-1913.

44. Campbell VA, Gowran A: Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids? Br J Pharmacol 2007, 152:655-662.

45. Mechoulam R, Spatz M, Shohami E: Endocannabinoids and Neuroprotection. Sci STKE 2002, re5.

46. van der Stelt M, Veldhuis WB, Maccarrone M, Bär PR, Nicolay K, Veldink GA, Di Marzo V, Vliegentahart JFG: Acute neuronal injury, excitotoxicity, and the endocannabinoid system. Mol Neurobiol 2002, 26:317-346.

47. Correa FG, Mestre L, Docagne F, Borrell J, Guaza C: The endocannabinoid anandamide from immunomodulation to neuroprotection. Implications for multiple sclerosis. Vitam Horm 2009, 81:207-230.

48. Klein WK: Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nat Rev Immunol 2005, 5:400-411.

49. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, Izzo AA: Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on beta-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J Neurochem 2004, 89:134-141.

50. Ana María Martín-Moreno, Begoña Brera, Carlos Spuch, Martín-Moreno et al. Journal of Neuroinflammation 2012, 9:8 http://www.jneuroinflammation.com/content/9/1/8

51. Sevil Yasar, Kwang-Mook Junga, Neurobiol Aging. 2012 August;33(8): 1522–1532. Doi::10.1016/j.neurobiolaging.2011.03.012.

52.. Glass CK, Saijo K, Winner B, Marchetto MC, Gage FH. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010; 140:918–934. [PubMed: 20303880]

53. Oakley H, et al. Intraneuronal β-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci. 2006; 26:10129–10140. [PubMed: 17021169]

54. Kessiova, M., Alexandrova, A., Georgieva, A., Kirkova, M. & Todorov, S. 2006 In vitro effects of CB1 receptor ligands on lipid peroxidation and antioxidant defense systems in the rat brain. Pharmacol. Rep. 58, 870– 875.

55. Carracedo, A., Geelen, M. J., Diez, M., Hanada, K., Guzman, M. & Velasco, G. 2004 Ceramide sensitizes astrocytes to oxidative stress: protective role of can-nabinoids. Biochem. J. 380, 435–440. (doi:10.1042/ BJ20031714)

56.  Lakhan, S. E. & Rowland, M. 2009 Whole plant canna-bis extracts in the treatment of spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. BMC Neurol. 9, 59–10. (doi:10.1186/1471-2377-9-59)

57.  Farkas S, Nagy K, Palkovits M, Kovacs GG, Jia Z, Donohue S et al. (2012). 1)(2)(5)I]SD7015 reveals fine modalities of CB(1) cannabinoid receptor density in the prefrontal cortex during progression of Alzheimer’s disease. Neurochem Int 60: 286–291.

58.  Ramirez BG, Blazquez C, Gomez del Pulgar T, Guzman M, de Ceballos ML (2005). Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J Neurosci 25: 1904–1913.

59. Van Laere K, Casteels C, Lunskens S, Goffin K, Grachev ID, Bormans G et al. (2012). Regional changes in type 1 cannabinoid receptor availability in Parkinson’s disease in vivo. Neurobiol Aging 33: 621–628.

60. Glass M, Dragunow M, Faull RLM (2000). The pattern of neurodegeneration in Huntington’s disease: a comparative study of cannabinoid, dopamine, adenosine and GABAA receptor alterations in the human basal ganglia in Huntington’s disease. Neuroscience 97: 505–519.

61. Benito C, Nunez E, Tolon RM, Carrier EJ, Rabano A, Hillard CJ et al. (2003). Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaqueassociated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci 23: 11136–11141.

62. Palazuelos J, Aguado T, Pazos MR, Julien B, Carrasco C, Resel E et al. (2009). Microglial CB2 cannabinoid receptors are neuroprotective in Huntington’s disease excitotoxicity. Brain 132 (Pt 11): 3152–3164.

63. Jung KM, Astarita G, Yasar S, Vasilevko V, Cribbs DH, Head E et al. (2012). An amyloid beta42dependent deficit in anandamide mobilization is associated with cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 33: 1522–1532.

64. Pisani V, Moschella V, Bari M, Fezza F, Galati S, Bernardi G et al. (2010). Dynamic changes of anandamide in the cerebrospinal fluid of Parkinson’s disease patients. Mov Disord 25: 920–924.

65. Di Marzo V, Hill MP, Bisogno T, Crossman AR, Brotchie JM (2000). Enhanced levels of endogenous cannabinoids in the globus pallidus are associated with a reduction in movement in an animal model of Parkinson’s disease. FASEB J 14: 1432–1438

66. Bari M, Battista N, Valenza M, Mastrangelo N, Malaponti M, Catanzaro G et al. (2013). In vitro and in vivo models of Huntington’s disease show alterations in the endocannabinoid system. FEBS J 280: 3376–3388.

67. Bisogno T, Martire A, Petrosino S, Popoli P, Di Marzo V (2008). Symptomrelated changes of endocannabinoid and palmitoylethanolamide levels in brain areas of R6/2 mice, a transgenic model of Huntington’s disease. Neurochem Int 52: 307–313.

68. Mulder J, Zilberter M, Pasquaré SJ, Alpár A, Schulte G, Ferreira SG et al. (2011). Molecular reorganization of endocannabinoid signalling in Alzheimer’s disease. Brain 134: 1041–1060.

69. Gubellini P, Picconi B, Bari M, Battista N, Calabresi P, Centonze D et al. (2002). Experimental parkinsonism alters endocannabinoid degradation: implications for striatal glutamatergic transmission. J Neurosci 22: 6900–6907

70. Piomelli, D. (2003). The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat. Rev. Neurosci. 4, 873–884. doi: 10.1038/nrn1247

71. Passmore, M. J. (2008). The cannabinoid receptor agonist nabilone for the treat-ment of dementia-related agitation. Int. J. Geriatr. Psychiatry 23, 116–117. doi: 10.1002/gps.1828

72. Esposito, G., De Filippis, D., Carnuccio, R., Izzo, A. A., and Iuvone, T. (2006a). The marijuana component cannabidiol inhibits beta-amyloid-induced tau protein hyperphosphorylation through Wnt/beta-catenin pathway rescue in PC12 cells. J. Mol. Med. 84, 253–258. doi: 10.1007/s00109-005-0025-1

73. Esposito, G., De Filippis, D., Steardo, L., Scuderi, C., Savani, C., Cuomo, V., et al. (2006b). CB1 receptor selective activation inhibits beta-amyloid-induced iNOS protein expression in C6 cells and subsequently blunts tau protein hyper-phosphorylation in co-cultured neurons. Neurosci. Lett. 404, 342–346. doi: 10.1016/j.neulet.2006.06.012

74. Casarejos, M. J., Perucho, J., Gómez, A., Muñoz, M. P., Fernández-Estévez, M., Sagredo, O., et al. (2013). Natural cannabinoids improve dopamine neuro-transmission and tau and amyloid pathology in a mouse model of tauopathy. J. Alzheimers Dis. 35, 525–539. doi: 10.3233/JAD-130050

75. Ester Aso, Isidre Ferrer, Frontiers in Pharmacology, published: 05 March 2014, doi: 10.3389/fphar.2014.00037

76. Westlake TM, Howlett AC, Bonner TI, Matsuda LA, Herkenham M. Cannabinoid receptor binding and messen-ger RNA expression in human brain: an in vitro receptor autoradiography and in situ hybridization histochemistry study of normal aged and Alzheimer’s brains. Neurosci-ence 1994; 63:637-52.

77.  Kalifa S, Polston EK, Allard JS, Manaye KF. Distribution patterns of cannabinoid CB1 receptors in the hippocampus of APPswe/PS1ΔE9 double transgenic mice. Brain Res 2011; 1376:94-100

78. Benito C, Núñez E, Tolón RM, Carrier EJ, Rábano A, Hillard CJ, Romero J. Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci 2003; 23:11136-41.

79. Mulder J, Zilberter M, Pasquaré SJ, Alpár A, Schulte G, Ferreira SG, Köfalvi A, Martín-Moreno AM, Keimpema E, Tanila H, Watanabe M, Mackie K, Hortobágyi T, de Ce-ballos ML, Harkany T. Molecular reorganization of endo-cannabinoid signalling in Alzheimer’s disease. Brain 2011; 134:1041-60.

80. Ramírez BG, Blázquez C, Gómez del Pulgar T, Guzmán M, de Ceballos ML. Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. J Neurosci 2005; 25:1904-13.

81. Grünblatt E, Bartl J, Zehetmayer S, Ringel TM, Bauer P, Riederer P, Jacob CP. Gene expression as peripheral bio-markers for sporadic Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2009; 16: 627-34.

82. Halleskog C, Mulder J, Dahlström J, Mackie K, Hortobágyi T, Tanila H, Kumar Puli L, Färber K, Harkany T, Schulte G. WNT signaling in activated microglia is proinflammatory. Glia 2011; 59:119-31.

83. Jung KM, Astarita G, Yasar S, Vasilevko V, Cribbs DH, Head E, Cotman CW, Piomelli D. An amyloid β(42)-dependent deficit in anandamide mobilization is associated with cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease. Neuro-biol Aging 2011; 33:1522-32.

84. Koppel J, Bradshaw H, Goldberg TE, Khalili H, Maram-baud P, Walker MJ, Pazos M, Gordon ML, Christen E, Da-vies P. Endocannabinoids in Alzheimer’s disease and their impact on normative cognitive performance: a case-control and cohort study. Lipids Health Dis 2009; 8:2.

85. D’Addario C, Di Francesco A, Arosio B, Gussago C, Dell’Osso B, Bari M, Galimberti D, Scarpini E, Altamura AC, Mari D, Maccarrone M. Epigenetic regulation of fatty acid amide hydrolase in Alzheimer disease. PLoS One. 2012;7:e39186.

86. Van der Stelt M, Mazzola C, Esposito G, Matias I, Petrosi-no S, De Filippis D, Micale V, Steardo L, Drago F, Iuvone T, Di Marzo V. Endocannabinoids and beta-amyloid-in-duced neurotoxicity in vivo: effect of pharmacological el-evation of endocannabinoid levels. Cell Mol Life Sci 2006; 63:1410-24.

87. Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE 4th, Koob GF, Ol-son AJ, Dickerson TJ, Janda KD. A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s dis-ease pathology. Mol Pharm 2006; 3:773-7.

88. Alzheimer’s, Association (2012) 2012 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 8, 131-168.

89. Jackson SJ, Diemel LT, Pryce G, Baker D (2005) Cannabinoids and neuroprotection in CNS inflammatory disease. J Neurol Sci 233, 21-25.

90. Volicer L, Stelly M, Morris J, McLaughlin J, Volicer BJ (1997) Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 12, 913-919.

91. Walther S, Mahlberg R, Eichmann U, Kunz D (2006) Delta-9-Tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology (Berl) 185, 524-528.

92. Chuanhai Cao, Yaqiong Li, Article in Journal of Alzheimer's disease: JAD · July 2014, DOI: 10.3233/JAD-140093

93. Cheng D, Low JK, Logge W, Psychopharmacology (Berl). 2014 Aug;231(15):3009-17. doi: 10.1007/s00213-014-3478-5. Epub 2014 Mar 1.

94. Amir I. A. Ahmed, Geke A. H. van den Elsen, Psychopharmacology (2015) 232:2587–2595 DOI 10.1007/s00213-015-3889-y

95. Assaf Shelefa, Yoram Baraka, Uri Bergerb, Journal of Alzheimer’s Disease 51 (2016) 15–19 DOI 10.3233/JAD-150915

96. Woodward, M.R.; Harper, D.G.; Stolyar, A.; Forester, B.P.; Ellison, J.M. Dronabinol for the treatment of agitation and aggressive behavior in acutely hospitalized severely demented patients with noncognitive behavioral symptoms. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2014, 22(4), 415-419.

97. Volicer, L.; Stelly, M.; Morris, J.; McLaughlin, J.; Volicer, B.J. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer's disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1997, 12(9), 913-919.

98. Walther, S.; Mahlberg, R.; Eichmann, U.; Kunz, D. Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia.Psychopharmacology (Berl.), 2006, 185(4), 524-528.

99. Passmore, M.J. The cannabinoid receptor agonist nabilone for the treatment of dementia-related agitation. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2008, 23(1), 116-117.

100. Uma Suryadevara, Dawn M. Bruijnzeel, Current Neuropharmacology, 2017, doi: 10.2174/1570159X14666161101095325

101. Alzheimer’s Association (2015). 2015 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Demen. 11, 332–384. doi: 10.1016/j.jalz.2015.02.003

102. Salomone, S., Caraci, F., Leggio, G. M., Fedotova, J., and Drago, F. (2012). New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer’s disease: focus on disease modifying drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 73, 504–517. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04134.x

103. Iuvone, T., Esposito, G., Esposito, R., Santamaria, R., Di Rosa, M., and Izzo, A. A. (2004). Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on β-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J.Neurochem. 89, 134–141. doi: 10.1111/j.1471-4159.2003.02327.x

104. Esposito, G., De Filippis, D., Carnuccio, R., Izzo, A. A., and Iuvone, T. (2006a). The marijuana component cannabidiol inhibits β-amyloid-induced tau protein hyperphosphorylation through Wnt/β-catenin pathway rescue in PC12 cells. J. Mol. Med. 84, 253–258. doi: 10.1007/s00109-005-0025-1

105. Esposito, G., De Filippis, D., Maiuri, M. C., De Stefano, D., Carnuccio, R., and Iuvone, T. (2006b). Cannabidiol inhibits inducible nitric oxide synthase protein expression and nitric oxide production in β-amyloid stimulated PC12 neurons through p38 MAP kinase and NF-κB involvement. Neurosci. Lett. 399, 91–95. doi: 10.1016/j.neulet.2006.01.047

106. Hampson, A., Grimaldi, M., Axelrod, J., and Wink, D. (1998).Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 8268–8273. doi: 10.1073/pnas.95.14.8268

107. Martín-Moreno, A. M., Reigada, D., Ramírez, B. G., Mechoulam, R., Innamorato, N., Cuadrado, A., et al. (2011). Cannabidiol and other cannabinoids reduce microglial activation in vitro and in vivo: relevance to Alzheimer’s disease. Mol. Pharmacol. 79, 964–973. doi: 10.1124/mol.111.071290

108. Harvey, B. S., Ohlsson, K. S., Mååg, J. L., Musgrave, I. F., and Smid, S. D. (2012). Contrasting protective effects of cannabinoids against oxidative stress and amyloid-β evoked neurotoxicity in vitro. Neurotoxicology 33, 138–146. doi: 10.1016/j.neuro.2011.12.015

109. Janefjord, E., Mååg, J. L., Harvey, B. S., and Smid, S. D. (2014). Cannabinoid effects on β amyloid fibril and aggregate formation, neuronal and microglial-activated neurotoxicity in vitro. Cell. Mol. Neurobiol. 34, 31–42. doi: 10.1007/s10571-013-9984-x

110. Scuderi, C., Steardo, L., and Esposito, G. (2014). Cannabidiol promotes amyloid precursor protein ubiquitination and reduction of β amyloid expression in SHSY5YAPP+ cells through PPARγ involvement. Phytother. Res. 28, 1007–1013. doi: 10.1002/ptr.5095

111. Esposito, G., Scuderi, C., Savani, C., Steardo, L., Filippis, D., Cottone, P., et al. (2007). Cannabidiol in vivo blunts β-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1β and iNOS expression. Br. J. Pharmacol. 151, 1272–1279. doi: 10.1038/sj.bjp.0707337

112. Esposito, G., Scuderi, C., Valenza, M., Togna, G. I., Latina, V., De Filippis, D., et al. (2011). Cannabidiol reduces Aβ-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARγ involvement. PLoS ONE 6:e28668.doi: 10.1371/journal.pone.0028668

113. Cheng, D., Low, J. K., Logge, W., Garner, B., and Karl, T. (2014a). Chronic cannabidiol treatment improves social and object recognition in double transgenic APPswe/PS11 E9 mice. Psychopharmacology (Berl). 231, 3009–3017. doi: 10.1007/s00213-014-3478-5

114. Cheng, D., Spiro, A. S., Jenner, A. M., Garner, B., and Karl, T. (2014b). Long-term cannabidiol treatment prevents the development of social recognition memory deficits in Alzheimer’s disease transgenic mice. J. Alzheimer’s Dis. 42, 1383–1396. doi: 10.3233/JAD-140921

115. Aso, E., and Ferrer, I. (2015). Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic. Front. Pharmacol. 5:37. doi: 10.3389/fphar.2014.00037

116. Aso, E., Andrés-Benito, P., and Ferrer, I. (2016). Delineating the efficacy of a cannabis-based medicine at advanced stages of dementia in a murine model. J. Alzheimers Dis. 54, 903–912. doi: 10.3233/iad-160533

117. Casarejos, M. J., Perucho, J., Gomez, A., Mu-oz, M. P., Fernandez-Estevez, M., Sagredo, O., et al. (2013). Natural cannabinoids improve dopamine neurotransmission and tau and amyloid pathology in a mouse model of tauopathy. J. Alzheimer’s Dis. 35, 525–539. doi: 10.3233/JAD-130050.

118. Ewa Kozela, Ana Juknat, Zvi Vogel, International Journal of Molecular Sciences 2017 Jul 31;18(8). pii: E1669. doi: 10.3390/ijms18081669.

Medikal Cannabis (Tıbbi Kenevir) Türkiye © Copyright 2018