Cannabis
ve Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)
ALS; her 100 bin de 5-7 sıklıkta
rastlanılan en yaygın yetişkin motor nöron hastalığıdır [1]. Multiple
Skleroz (MS) ve ALS; iltihaplanma ve nörodejenerasyon arasında kompleks bir
ilişki özelliği gösteren kronik Merkezi Sinir Sistemi (MSS) hastalığıdır.
Gittikçe artan deliler bu tipik patalojik hastalıklarda; Endocannabinoid Sistem
(ECs)’nin hem nörodejenerasyon hemde iltihaplanma sürecinde müdahil olduğunu
göstermektedir. Exojen (dışsal) veya Endojen (içsel) cannabinoidler; bağışıklık
sistemi fonksiyonlarını düzenler. Cannabinoidler aynı zamanda; eksitotoksik
hasarı önleyerek, nöronal bütünlüğü ve fonksiyonunu korurlar. Cannabinoid
reseptörleri modüle eden ajanlar veya endocannabinoid düzenleme,
nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde, umut vadeden imkanlar sunmaktadır [2].
Yakın
zamana ait çalışmalar göstermektedir ki, cannabinoidler; iltihaplanma yanıtları
baskılamaya yarayan mekanizmalar olan sitokin (a) ve kemokin (b)
üretimini downregule (c) etmektedir [3],[4]. Endocannabinoidlerin
manüpile edilmesi (örneğin exojen cannabisin kullanılması); ALS hastalarının
Merkezi Sinir Sistemi (MSS)’inde görülen iltihaplanmalar dahil, diğer iltahaplanma
bozukluklarının tedavisine yönelik kullanılabilirliği yönünde büyük potansiyele
sahiptir. Cannabinoidlerin yeni bir sınıf anti-enflamatuar (d) ajanı
olarak kullanım potansiyeli, sadece nöro-modülasyon için değil ağrı ve sancılar
içinde baskın endikasyonlardan (e) biri haline gelebilir [5],[6].
Terpenler ve Terpenoidler: Cannabinoidler kimyasal açıdan
terpenler olarak sınıflandırılmıştır. Terpenler; pek çok yaşam formunda majör
biyosentetik hücresel haberleşme olarak fonksiyon gösteren, lipid-çözünürlü
hidrokarbonlardır. Terpenler yaygın bir şekilde bitkilerde, hayvanların pek çok
türünde olduğu gibi insanlarda da bulunur. Temel terpen yapısına benzeyen her
türlü bileşen, (ki bunlar kimyasal oksidasyon veya diğer işlemler yoluyla kimyasal
olarak değiştirilmiş olabilir) Terpenoid
olarak tanımlanır. Östrojen dahil pek çok hormon terponoiddir ve cannabinoidler
gibi temelde benzer organik kimyasal yapısını paylaşırlar [7],[8].
Bütün terpenler organiktir ve yüksek oranda lipofilik olan Merkezi Sinir
Sistemine kolayca nüfuz eder.
Tamoxifen;
göğüs dokularında bulunan östrojen reseptörü agonisti terpinoiddir ve ilginçtir
ki kimyasal olarak cannabinoidle benzeşir. Tamoxifen aynı zamanda FDA onaylı
olarak göğüs kanseri tedavisinde kullanılan bir ilaçtır [9],[10].
Ancak, tamoxifenin ALS hastalarında da kullanılması yönünde klinik deneylerin ikinci
aşamasında başarılı sonuçlar görülmüştür. 2nci evre deneylerde; yüksek dozda
tamoxifen alanlarda hayatta kalma süresinin uzadığı, düşük doz alan hastalarda
ise herhangi bir etkisi gözlemlenememiştir [11]. Tamoxifen ve cannabinoidler
arasındaki kimyasal benzerlik; nöral koruma için benzer mekanizmaları taşıdığı
olasılığına işaret etmektedir [10].
Cannabis çiçeği olağanüstü
bir şekilde kompleks bir bitkidir.
Birkaç fenotipi bulunmakta ve her biri 400’ün üzerinde farklı kimyasal
bileşenler içermektedir. Yaklaşık olarak bunlardan 70 tanesi kimyasal olarak
benzersizdir ve cannabinoidler olarak sınıflandırılmıştır [12],[13].
Varsayımsal Uygulamalar: ALS İçinde
Endocannabinoid Sistem Ön Klinik Çalışmaları
ALS’ye
sahip hale getirilmiş, genetik olarak tasarlanmış mutant fareler (G93A-SOD1) [14]
üzerinde yapılan deneylerde; endocannabinoid sistem ALS hastalığının
patofizyolojisi ile hem doğrudan, hemde dolaylı olarak ilişkili olduğu yönünde
güçlü bulgular elde edilmiştir. Denekler üzerine sentetik cannabinoid olan WIN55,212-2 tedavi uygulamalarından sonra, ALS ilerleyişinde ciddi yavaşlama olduğu
tespit edilmiştir. Bu sonuçlarla birlikte, cannabinoidlerin ALS üzerinde;
hastalığının modifiye edilmesi ve nöro-koruyuculuk yönünden ciddi etkileri
olduğu kanaatine varılmıştır [15].
Sonuç olarak; ALS kaynaklı rahatsızlıkların
azaltılmasında, semptomların ilerlemesinin önlenmesinde hali hazırda çoklu ilaç uygulamaları söz konusudur.
Bunlar; Glutamat Antagonistler, Anti-Oksidantlar,
merkezi iltihap önleyici ajanlar, Mikrogliyal Hücre Modülatörleri (Tümör Nekroz
Faktörü alfta [TNF-a] dahil), bir tane Antiapoptotik ajan, 1 veya daha fazla
Nörotrofik büyüme faktörleri ve Mitokondrial fonksiyon geliştirici ajanlar
bilinen ALS patofizyolojisi uygulamalarıdır.
Dikkat
çekici olan, cannabisin yukarıda bahsedilen bütün
alanlarda etkili olduğu gerçeği, olağanüstüdür. Ön
klinik çalışmaları göstermektedir ki, cannabis;
güçlü bir antioksidatif, antienflamatuar (iltihap önleyici) ve nöroprotektif
uygulamadır. Bunun yanı sıra cannabisin;
ALS hastalığına bağlı, Analjezi (f), kas gevşetici, semptomların
yönetilmesi, Bronkodilatasyon (g), tükürük azaltımı, iştah açıcı ve
uyku indüksyonu semptomlarının yönetiminde etkili bileşenleri bulunmaktadır.
Kesin olan şudur ki; iltihaplanma sürecindeki her veri, bir
şekilde T hücrelerinin aktifleşmesi veya diğer bağışıklık bileşenler tarafından
tetiklenmektedir ve bu durum cannabis
veya diğer cannabinoid temelli ilaçlar ile tedavi edilebilir [16].
(a)
Sitokin: Sitokinler hücreler arası sinyal
mekanizmasında görev alan hücrelerin davranışını değiştirebilen proteinlerdir.
(sinirbilim.org/sitokin/)
(b)
Kemokin: Doku ve hücreler tarafından
üretilen, fagositik hücreler ve lenfositler gibi bağışıklık sistemi
hücrelerinin kemotaksisini ve aktivasyonunu uyaran, ayrıca integrine bağlı
akyuvar yapışmasını tetikleyen maddeler.( http://www.nedirnedemek.com/kemokin-nedir-kemokin-ne-demek)
(d)
Antienflamatuar: İnflamasyonu, yangıyı (iltihabi
reaksiyonu) önleyici. (http://www.turkcerrahi.com/tip-sozlugu/antienflamatuar/)
(e)
Endikasyon: Her hangi bir ilacın hangi
hastalıkların tedavisinde kullanılabilirliğini ve tedavinin yada cerrahi
uygulamanın hangi durumlarda gerekli olduğunu veya her hangi bir hastalığa
ilişkin izlenmesi gereken tedavi yöntemlerini ve tedavi içerisindeki sürecin
gidişinin nasıl olacağının belirlenmesini ifade eder.(https://www.sagliknet.gen.tr/p/217-endikasyon-nedir/)
(g)
Bronkodilatasyon: Bronş genişlemesi
(https://doktordanhaberler.com/bronkodilatasyon/)
Kanada
Hükümeti, Sağlık Personeli İçin Cannabis ve Cannabinoidler Rehberi; ALS
“Bazı
ön klinik bulgular; endocannabinoid sistemin ALS hastalığın ilerleyişinde
etkisi olduğu ve bazı koşullarda cannabinoidlerin hastalığın ilerleyişini
geciktirdiği ve hayatta kalma süresini uzattığını göstermiştir. Anekdot
raporlar; cannabis tüketen veya çayını içen ALS hastalarında kas krampları ve fasikülasyonlarda
(a) azalma olduğu ifade edilmiştir” [17].
(a)
Fasikülasyon: Küçük, istemsiz kas kasılması,
Seğirme (https://turkals.blogspot.com/2012/03/fasikulasyon-nedir.html))
Nörodejeneratif
Hastalaıklarda Cannabinoid Reseptör İmleşimi
Tip-1
canabinoid reseptör (CB1) beyinde en
bol bulunan G-Protein-Kenetli Reseptör (GPKR)’dür. CB1 ve onun endojen agonisti
olan “endocannabinoidler (eCB); Alzheimer, Parkinson, MS ve ALS gibi nörodejeneratif
ve nöroinflamatuvar bozukluklarda önemli fonksiyonları olan antik dönem
nöroimleşim sistemine aittir. Endocannabinoidlerin modülasyonunu
hedefleyen potansiyel ilaçların tedavi etkileri üzerine yoğunlaşılması bu yüzdendir
[18].
CB1 reseptör aktivitelerinin
modülasyonu, nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozuklukların
tedavisine yönelik umut vadeden yeni stratejilere yönelik gittikçe artan bir
şekilde ilgi çekmektedir. Şimdiye kadar Cannabis Sativa konsantresinin bu
reseptörleri aktive etmesi [19],[20]
veya
sentetik antagonistlerin bunları bloklamasının klinik yararı, ağır psikiyatrik
semptomların bunların kullanılması ile ilintilendirilmesi nedeniyle sınırlı olabilmiştir
[21].
Cannabinoid Reseptör
Agonistleri ile Endocannabinoid Sistemin Hedeflenmesi: Farmakolojik
Stratejiler ve Tedavi Olanakları
İnsan
dokuları endojen olarak salgılanan “endocannabinoidler” veya exojen uygulanan
bileşenler tarafından aktif hale getirilen veya CB1 ve CB1 cannabinoid reseptörleri
üretir. Bunlar semptomların azaltılması ya da bazı bozuklukların altında yatan
sebeplerine karşı ihtiyaç duyulan tedavisinde kullanılır. Hali hazırda bazı sentetik cannabinoid ilaçlar CB1/CB2
reseptörlerinin aktif hale getirilmesi maksadıyla klinik olarak
kullanılmaktadır. Bunlar; Cesamet (Nabilone), Marinol (Drabinol: D9-tetrahydrocannabinol
[D9-THC]) ve Sativex (D9-THC ve
cannabidiol-CBD- 1:1) ilaçlarıdır. Bu ilaçlar halen pek çok ülkede; kemoterapi
kaynaklı bulantı ve kusma etkilerinin giderilmesinde (Cesamet ve Marinol),
iştah açıcı (Marinol) ve kanser
kaynaklı ağrıların semptomatik rahatlatılmasında veya nöropatik ağrıların
yönetilmesinde, yetişkin MS hastalarının spastisitesinde (Sativex) reçetelendirilebilmektedir. Bu kritikte, bunlara ilaveten;
diğer tip ağrıların giderilmesinde,
epilepsi (a), anksiyete (b), depresyon, Parkinson ve
Huntington hastalıklarında, ALS, inme (felç), kanser, uyuşturucu bağımlılığı,
glakom (c), otoimmün üveit (d)(e), Osteoporoz
(f), Septisemi (g), karaciğer, böbrek, bağırsak ve
kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde de potansiyeli bulunduğundan da bahsedilecektir
[22].
·
CB1/CB2 reseptör agonisti R-(þ)-WIN55212 intratekal (h) olarak
uygulandığında; omurilikteki CB1/CB2 reseptörlerini indükleyerek, kemik tümörü
kaynaklı ağrıların giderilmesi, azaltılmasını sağladığına dair deliler
bulunmaktadır [23].
·
R-(þ)-WIN55212,
tümör taşıyan bölgeye enjekte edildiğinde, CB1 ve CB2 reseptörleri aracılığı
ile hareket ederek, katalepsiyi (i) indüklemeden, hiperaljezik (j)
semptomları azalttığı hayvanlar üzerine yapılan deney sonuçları ile ortaya
konmuştur [24].
·
Yine,
bir diğer Seçici-CB2 agonisti olan JWH-015;
NCTC2472 Fibrosarkom (k) hücrelerinin uyluğa aşılanması sonrası,
kemik kanseri kaynaklı ağrıları azalttığı görülmüştür [25].
·
2-Arachidonoylglycerol
(l) Fibrosarkom hücrelerin aşılandığı kalkaneus (topuk) kemiğinde, metastatik
kemik kanserinden kaynaklanan semptomlarını CB2 reseptörlerini indükleyerek
azaltabildiği görülmüştür [26].
·
Cannabinoid
reseptör agonistni doğrudan deriye uygulayarak, cannabinoid reseptör kaynaklı
diğer majör etkileri ortaya çıkarmadan o bölgedeki ağrıların azaltılması
sağlanabilir. Bu konuda veriler, gönüllü insanlar üzerinde yapılan deneylere
dayanmaktadır. Saf Kapsaisin (m) deriye uygulanması ve yine cilde
hismamin uygulayarak indüklşenmiş kaşınma hissiyle oluşturulan hiperaljezi, CB1/CB2
reseptör agonisti HU-210 uygulanarak azaltılmıştır [27,28].
·
CB1
cannabinoid reseptör agonistinin deride bir yada birden fazla alana topikal
olarak uygulanması, ultraviyole ışınların yolaçtığı melanom (n)’u tedavi
edebileceği hatta önleme potansiyeli olduğu gözlemlenmiştir [29].
Up-Regüle (o) Edilmiş Cannabinoid
Reseptörlerin Aktifleştirilmesi
Bazı rahatsızlıklar belirli CB1 ve CB2
reseptörlerini koruyucu up-regülasyonunu tetiklediği ve aktif hale gelmeleriyle
birlikte, bu rahatsızlıkların ilerleyişini yavaşlattığı veya semptomlarını
iyileştirdiği görülmüştür [30,31]. Örneğin D9-THC, sentetik CP55940
(p) agonistinden çok daha etkili fayda/risk oranına sahiptir.
CB2 Cannabinoid Reseptörlerinin Aktifleştirilmesi
CB2 seçici agonistlerin bir dizi önemli
tedavi edici uygulamaları vardır. Bunlardan bazıları; çeşitli türde ağrıların dindirilmesi,
pruritlerin (q) tedavisi, belirli tip kanser, öksürük ve bazı tip
nörodefeneratif, immünolojik, iltihallı, kardiyovasküler, karaciğer, böbrek ve kemik
rahatsızlıklarıdır. Aynı zamanda CB2 reseptör aktivasyonu ile kan-beyin ve kan-
omurlik bariyerlerini koruyarak nöroenflamasyonun iyileştirilebildiğine dair
deliller bulunmaktadır. Bu reseptörlerin aktivasyonuyla, toll-like reseptörlerin
ifadesini düşürerek, omurlik zedelenmesi sonrası iltihaplanma riskini
azaltmaktadır [32,33].
Cannabinoid Reseptör Aktivasyonu İçin,
Potansiyel Adjuvan (r) Stratejiler
D9-THC,
CP55940, R-(þ)-WIN55212
veya HU-210 gibi cannabinoid
reseptör agonistlerini diğer ikincil ilaçlarla birlikte uygulayarak, acı
yönetiminde olumlu yönde katkı sağlanacağına dair ciddi deliller bulunmaktadır.
Hayvanlar üzerinde yapılan deneyler ve kullanılan cannabinoidler ve adjuvan
ilaçlar aşağıda tablolaştırılmıştır.
Rahatsızlık ve Ölçülen Etkiler
|
Cannabinoid Reseptör
Agonisti
|
Yanında Eklenen Bileşenler
|
Referans
|
Anksiyete veya
Depresyon
|
|||
Anksiyolitik
etki
|
R-(þ)-WIN55212 (i.p.)
|
Diazepam (i.p.)
|
[34]
|
Anksiyolitik
etki
|
Düşük
doz D9-THC (i.p.)
|
Düşük
Doz Nikotin (s.c.)
|
[35]
|
Anksiyolitik
etki
|
Düşük
Doz D9-THC (i.p.)
|
Düşük
Doz 5-HT1A reseptör-seçici agonist, 8-OH-DPAT (i.p.)
|
[36]
|
Antidepresan etki
|
Düşük Doz CP55940 (i.p.)
|
Düşük Doz İmipramine (i.p.)
|
[37]
|
Epilepsi
|
|||
Pentylenetetrazol indüklenmiş klonik veya tonik klonik
nöbetlerde antikonvülsan etki.
|
Düşük
Doz CB1-seçici agonist, ACEA (i.p.)
|
Düşük Doz Naltrexone (i.p.)
|
[38]
|
Pentylenetetrazol indüklenmiş
klonik nöbetlerde antikonvülsan etki.
|
Düşük Doz R-(þ)-WIN 55212 (i.p.)
|
Ethosuximide, Phenobarbital veya Valproate (i.p.)
|
[39]
|
Maksimum düzeyde elektroşok indüklenmiş
nöbetlerde antikonvülsan etki.
|
Düşük Doz R-(þ)-WIN55212 (i.p.)
|
Carbamazepine, Phenytoin,
Phenobarbital
veya Valproate (i.p.)
|
[40]
|
Maksimum düzeyde elektroşok indüklenmiş
nöbetlerde antikonvülsan etki.
|
Düşük
Doz of the CB1- seçici agonist, ACEA (i.p.)
|
Phenobarbital (i.p.)
|
[41]
|
Maksimum düzeyde elektroşok indüklenmiş
nöbetlerde antikonvülsan etki.
|
Düşük Doz R-(þ)-WIN55212 (i.p.)
|
Diazepam (i.p.)
|
[42]
|
Hemorajik
şok veya Glakom
|
|||
Göz içi basınçta hemorajik şok
düşürülmesi artan hayatta kalma süresi
|
D8-THC
(i.v.)
|
Cyclooxygenase-2 inhibitor, NS-398
(i.v.)
|
[43]
|
Düşük Doz R-(þ)-WIN55212 (i.p.)
|
Düşük Doz abnormal-cannabidiol
veya cannabigerol-dimethyl heptyl (lokal)
|
[44]
|
|
Kanser veya
Kemoterapi Kaynaklı Kusma
|
|||
Gliyom (beyin tümörü) Ksenogreft (Xenograft) büyümenin azaltılması
|
Düşük
Doz D9-THC (Tümör çevresi)
|
Düşük Doz Temozolomide
(Tümör
Çevresi)
|
[45]
|
Kusma
ve öğürmenin engellenmesi
|
Düşük
Doz D9-THC (i.p.)
|
Düşük
Doz 5-HT3 Reseptör
Antagonist,
Ondansetron (i.p.)
|
[46]
|
Tablo:
Hayvanlarda in vivo olarak gözlemlenen,
cannabinoid reseptör agonistleri ve cannabinoid olmayan reseptör liganları
arasındaki katkı veya sinerjistik etkileşimler. i.p.: intraperitonal (karınzarı içi),
i.v.: intravenous (damar içi) s.c.: subcutaneous.(derialtı)
Bunlara
ilaveten;
·
Ultra
düşük doz SR141716A (Rimonabant),
sıçan deneklerdeki akut ağrıların R-(þ)-WIN55212
indüklenmiş antinosisepsiyonunu (s) uzatabilir [47].
·
Ultra
düşük doz AM251, CB1 seçici agonisti
(sentetik) Arachidonyl-2'-chloroethylamide (ACEA) in etkisini artırarak Pentylenetetrazol (dolaşım ve solunum
uyarıcısı ilaç) indüklü nöbetlere karşı korur [48].
·
Seçici
CB1 reseptör antagonisti/ters agonist, CB2 seçici agonistle beraber uygulanması
ile, karaciğer nakli sebebiyle oluşmuş Karciğer İskemi-Reperfüzyon tedavisinde özellikle
etkili olabilir. Bunun yanısıra; Parkinson Hastalığı, sistemik skleroz, alkol
kaynaklı karaciğer hasarı dahil, kronik karaciğer hastalıkları ve inme gibi
rahatsızlıkların tedavisinde etkili olabilir [49].
Yukarıda
bahsettiğimiz 3 adjunktif tedavi stratejileri; D9-THC kullanımından faydalanabilirler. Zira, cannabis çiçeğinden
elde edilen bu cannabinoid CB1 reseptörlerini bloklarken, CB2 reseotörlerini
aktif hale getirir [50,51]. Hali hazırda hayvanlar üzerinde yapılan
deney neticelerinde; Parkinson Hastalığı, Karciğer İskemi-Reperfüzyon
tedavisinde D9-THC etkili bir ilaç
olduğunu ortaya koyan veriler mevcuttur [49,52].
(a)
Epilepsi: Sara
(b)
Anksiyete: nedeni bilinmeyen, içten gelen,
belirsiz, korku, kaygı, sıkıntı, kötü bir şey olacakmış duygusudur (Psikoloji Gazetesi)
(d) Otoimmün
Bozukluğu:
vücudun kendi dokularını artık kendinden saymaması, kendi hücreleri, dokuları
ve/veya organlarına saldıran bağışıklık yanıtı oluşturması (Lab Test
Online)
(e) Üveit: Gözün
içindeki damar tabakanın (uvea) iltihabı sonucu ortaya çıkan bir hastalık (Kaşkaloğlu).
(f) Osteoporoz: Kemik kütlesinde azalma ve kemik
yapısının zayıflaması sonucunda, kemik kırılganlığında ve kırık ihtimalinde
artış şeklindekendini gösteren bir iskelet hastalığıdır (Türkiye Romatizma Araştırma
ve Savaş Derneği)
(g) Septisemi: Kan zehirlenmesi
(h) Intratekal: Subaraknoid aralığa genellikle
L3-L4 aralığından iğne ile girilerek lomber ponksiyon ile ilaç uygulanması (Doktordan Haberler)
(i) Katalepsi: Kaslarda istence bağlı kasılma
durumunun geçici olarak yitirilmesi sendromu.
(j) Hiperaljezi: Ağrıya aşırı duyarlı olma hali.
(l) 2-Arachidonoylglycerol:
Endojen CB1 reseptör agonisti ve öncelikli endojen
CB2 reseptör ligandı
(m) Kapsaisin: Acılık (Scoville) derecesi
16,000,000 olan acı biberlerin aktif bileşeni.
(o) Up-Regülasyon: Antagonist ilaçların sürekli olarak
verilmesi sonucu fonksiyonel reseptör sayısında artma.
(p) CP55940: Pfizer tarafından 1974’te
bulunan ve doğal THC’yi taklit eden sentetik cannabinoid.
(q) Prurit: Şiddetli kaşıntı hissi.
(s) Antinosisepsiyon: Ssinir sisteminde nosiseptif proseslerin
engellenmesi anlamına gelir. (GE
Healthcare Turkiye)
Nörodejeneratif Bozukluklarda Cannabinoidlerin
Tedavi Edici Potansiyeli
Endocannabinoid
Sistem (ECS) merkezi sinir sistemi işlemleri üzerinde önemli bir modülatör olduğu
kabul edilmektedir. Son zamanlarda gittikçe artan deliller ECS’nin anti-oksidan,
anti-enflamatuar ve nöroprotektif rolünü ortaya koymaktadır.
Cannabis
Sativa bitkisi reçinesi yaklaşık olarak 70 benzersiz “phytocannabinoid” olarak
adlandırılan kimyasallar içerir. Cannabis bitkisi reçinesinin potansiyeli,
içeriğinin çoğunluğu oluşturan; Delta9-tetrahydrocannabinol (delta9-THC), cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG) ve cannabidivarin (CBDV) bileşenlerinin, yetiştiği ülkeye,
şartlara göre değişen oranları ile ilişkilidir. Cannabis bitkisi
cannabinoidlerin insan beyin ve davranışlarına olan etkisi binlerce yıldır
bilinmektedir. Ancak cannabinoidlerin varlığı yakın zamanda keşfedilmiştir [53].
Endojen
cannabinoid sinyal sistemi; Anandamide (AEA)
ve 2-ArachidonylGlycerol (2-AG) gibi
endocannabinoid moleküllerden oluşmakta ve G-Protein
Kenetli reseptörler (CB1 ve CB2) ile etkileşim içerisindedirler.
Beyindeki endojen cannabinoid sinyal sisteminin keşfedilmesi; bu sistemin
merkezi sinir sisteminde olan biteni fizyolojik ve patolojik olarak nasıl
etkilediğine yönelik daha fazla araştırmalar yapılmasını teşvik etti [54].
Endocannabinoidler ve Amyotrophic
Lateral Sclerosis (ALS):
ALS, yıllık vaka oranı 100 bin de 2 rastalanan görece nadir motor nöron
hastalığı türüdür. ALS hastalığı; omurlik ve beyin sapındaki ve beyin zarı ve kortikospinal
yoldaki üst motor nöronları ile alt motor nöron popülasyonunun dejenerasyonu ve
ölümü şeklinde karakteristik özellik gösterir [55].
ALS
hastalığının moleküler patogenizinde (a); oksidatif hücre hasarı, proinflamatuar
sitokinler (b) yoluyla ilerleyen iltihaplanma ve Prostaglandinleri (c)
de içeren bir dizi mekanizma bulunmaktadır. CB1 ve CB2 reseptörlerinin
modülasyonunun ALS’de bu nörotoksik mekanizmaların
hafifletilmesinde nöroprotektif etkisi olduğu yönünde gittikçe artan
deliller bulunmaktadır [56, 57].
ALS
hastalarından elde edilen bir dizi delile göre, cannabis kullanan ALS hastalarının;
spastiside ve hipersalivasyon (d) gibi bazı semptomlarda ilerleme
tecrübe ettikleri belirtilmiştir. Delta 9-THC tedavisi uygulandığında motor
(devinsel) bozuklukları geciktirdiği ve hayatta kalma süresini uzattığı
görülmüştür. 12 hafta boyunca periyodik Cannabinol (CBN) uygulandığında hayatta
kalma süresini etkilemesede, motor maluliyetini geciktirdiği görülmüştür [58,
59].
Cannabinoidlerin
ve ALS hastası insanlar üzerindeki etkisine dair görece olarak çok az sayıda
araştırma vardır. Kesin olansa bu yıkıcı hastalığın tedavisinde acilen ilave
yöntemlere ihtiyaç duyulmaktadır [60].
(a)
Patogenez: Hastalığın esası ve gelişimi.
(b) Sitokinler: Hücreler arasında mediatör olarak
davranan çeşitli antikor olmayan proteinlerin oluşturduğu bir gruptur. (Micorbiyoloji
ve İmmunoloji Online)
(c) Prostaglandin; yaralanma ve hastalıkla mücadelede
yer alan doku hasarı veya enfeksiyon yerlerinde yapılan bir grup lipid grubudur
(Yeni Biyoloji)
(d) Hipersalivasyon; Aşırı tükürük salgısı
Endocannabinoid
Sistem: Nörodejeneratif Hastalıklardaki Varsayılan Rolü
“Bu
kritiğin hedefi; endocannabinoid sistemin nörodejeneratif hastalıklar içerisindeki
rolünü vurgulamaktır.
Metod:
Araştırma 29 Temmuz 2012’de yürütüldü ve toplam 138 sonuç üzerine yoğunlaşıldı.
İçeriğin okunmasından sonra 36 makaleyi ayırdık. Kalan102 makalenin incelenmesi ile nitel bir
sentez gerçekleştirerek bunu bu kritikte raporlaştırdık [61].”
İnsan
ALS hastalarında edinilen tecrübeler; CB2-Pozitif Mikroglia (a) /Makrofajlar
(b) tarafından işaretlenmiş omurlik motor nöron hasarları
sergilemektedir. Farelerde D9-THC ile
tedavi uygulamasının semptomlarda iyileşme görülmüştür [62,
63].
Fareler
üzerinde gerçekleştirilen farklı deneyler göstermektedir ki; CB2 agonistinin
kullanılması, hastalığın ilerleyişini yavaşlatabilmektetir [64]. Diğer bir araştırmada ise hayatta kalma
aralığını %56 arttırdığını göstermiştir [65].
Bütün bu çalışmalarda; CB2 aracılı işlemleri modifiye etmek ALS ilerleyişini
değiştirebilir ve endocannabinoid sistemin nöroenflamasyonun, eksitotoksik ve
oksidatif hücre hasarının azaltılmasında ne kadar çok rol aldığı görülmektedir [66].
(a)
Mikroglia: Beyin ve omurilikten oluşan merkezi
sinir sisteminde bir glia hücre grubudur. (Sinirbilim.org)
(b) Makrofajlar:Dokularda bulunan patojenlerin, ölü
hücrelerin ve yabancı maddelerin yutulmasında görev alan fagositik hücreler. (Biyologlar.com)
Cannabinoidler:
Nörolojik Hastalıklarda, Yeni Umut Vadeden Etmenler
Cannabis; insanoğlunun muhtemelen en eski,
besin amaçlı olmayan ekip biçtiği üründür. Cannabis türleri Orta Asya orjinli
olup, yaklaşık 6000 yıl önce insanlar tarafından yetiştirilmeye başlanmıştır. Gerçek
şu ki, Medikal Cannabis pek çok farklı kültür tarafından yüz yıllarca tedavi
amaçlı olarak kullanılmıştır.
Mevcut
Cannabinoid Temelli Reçeteli İlaçlar:
Cannabisin bitki olarak
pek çok ülkede yasak olmasına rağmen, içeriğindeki artık tartışılmaz ve
gittikçe artan medikal bileşenleri sebebiyle birkaç cannabinoid temelli ilaç
geliştirilmiştir. Hali hazırda 3 tane ilaç klinik pratikte kullanılmakta ve
çiçeğin yasak olduğu çoğu ülkede bile reçetelendirilmektedir.
Dronabinol (Marinol®): kapsülleri,
FDA tarafından 1986’da onaylanmış sentetik
THC formülasyonudur, Kanser, kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusmanın
kontrol edilmesi, anoreksiya ve HIV/AIDS hastalıklarında reçetelendirilmiştir.
Nabilone (Cesamet®): kapsülleri,
bir diğer sentetik THC ürünüdür. Dronabinole benzemekle birlikte daha
güçlüdür.
Sativex® (GW Pharma); Dronabinol
veya Nabilone’un aksine, Sativex oral sprey şeklindedir ve içeriğinde cannabis
bitkisi cannabinoid konsantresi %50 etanol alkolik solüsyon içerisinde 1:1
ölçüde bulunur. (2.7mg THC ve 2.5mg CBD).
Dünyanın pek çok ülkesinde; yetişkin MS hastalarında spastisitenin
hafifletilmesi, kanser ve diğer birçok rahatsızlıklarında reçetelendirilmesine
izin verilmektedir.
Cannabinoid
Reseptörleri:
İnsan vücudunda, pek
çok değişik hücre yüzeyine yayılmış, cannabinoidler için özel spesifik bağlanma
noktaları bulunmaktadır. Bugün, değişik doku dağılımı ve sinyal mekanizmasına
sahip, 2 tip farklı reseptör tanımlanmış bulunmaktadır.
CB1 reseptörleri, ki CB1A
ve CB1B diye iki alt guruba ayrılır, merkezi sinir sisteminde
bulunmaktadır. CB2 reseptörleri ağırlıklı olarak bağışıklık sistemi ve
hematopoetik hücreleri içinde ve daha az yoğunluklu olarak beyinde, özellikle
mikroglial hücrelerde bulunmaktadır.
CB1
reseptörleri; nöronal
hücre aktivitesini azaltır ve Serotonin,
Gama-Aminobütirik Asit (GABA), Asetilkolin, Dopamin, Histamin, Glutamat ve Noradrenalin
gibi bazı nörotransmitterlerin salınımında müdahil olarak, diğer
nörotransmitterler tarafından oluşabilen aşırı uyarılmalara veya aşırı inhibisyon
karşı Merkezi Sinir Sistemini korur.
CB2
reseptörleri; Nöro-inflamasyon, Serebral İskemik-Hipoksik gibi hasar görme
durumlarında devreye girer, mikrogliyal hücreler CB2 reseptörlerinin beyindeki
varlığını upregüle ederler. Kesin olan şudur ki, CB2 reseptörleri sitokinlerin
salınımının modülasyonunu etkileyen potansiyel bir anti-enflamatuar özelliği
sergiler.
Aşağıdaki
tabloda; nörolojik hastalıklarda cannabinoid indüklü hücre sinyalizasyonu ve
aksiyon mekanizmaları özetlenmiştir.
Cannabinoidlerin
Nörodejeneratif Hastalıkların Tedavisinde Kullanılması
Nörodejeneratif
hastalıklar, Merkezi Sinir Sisteminde farklı bölgelerdeki hücrelerin kademeli
kayıpları ile karakterize edilen kronik ve ilerleyen bozukluklardır. Parkinson Hastalığı (PH), Huntington
Hastalığı (HH), Alzheimer Hastalığı (AH), Çoklu Sikleroz (MS), Amyotrofik
Lateral Skleroz (ALS) ve Serebral İskemi bozuklukları dünya genelinde en
çok rastlanılan vakalardır.
Şu ana kadar (2014
itibarı ile), bu hastalıklar için herhangi bir kesin tedavi bulunmamaktadır.
Mevcut terapiler, semptomların tedavisine odaklanmış ve ilerlemeyi geciktirmeye
çalışmaktadır. Endocannabinoid sinyalizasyonu pekçok nörodejeneratif hastalığın
alterasyonunda rol aldığı ortaya konmuştur [68]. Bu
yüzden, endocannabinoid sistemin modülasyonu ile nörodejeneratif tedavilerine
kullanışlı bir alternatif sunulablineceğine inanılmaktadır. Ayrıca, hayvanlarda
nörodejenerasyon üzerine yapılan ön klinik araştırmalarında ve klinik
deneylerde; cannabinoidlerin
iltihaplanmaların azaltılmasında hücreleri hasara karşı korumakta
potansiyel rolü olduğu ortaya konmuştur [67].
Hastalık
|
Tedavi Edici
Cannabinoidler
|
Tedavi Hedefleri
|
Referans
|
PD
|
9-THC
|
Tremor
(Titreme)
|
[69]
|
CBD
|
Distoni
ve Diskinezi
|
[69]
|
|
WIN 55,212-2
+
SR141716A
(RIMONABANT)
|
Akinezi
|
[70]
|
|
9-THCV
|
Diskinezi
|
[71]
|
|
HD
|
9-THC
|
Hiperkinezi
ve Kore Hareketler
|
[72]
|
CBG
|
Hiperkinezi
|
[73]
|
|
9-THC+ CBD
(SATIVEX®)
|
Hiperkinezi
ve Kore Hareketler
|
[74]
|
|
HU210 and WIN55,212-2
|
Hiperkinezi
|
[75]
|
|
AD
|
9-THC
|
Davranış
Bozukluğu ve
Motor
İşlevsizliği
|
[76]
|
CBD
|
Öğrenme Davranışı
|
[77]
|
|
[78]
|
|||
WIN
55,212-2
|
Bilişsel Bozukluk
|
[78]
|
|
9-THC + CBD
|
Hafıza
ve Öğrenme Bozukluğu
|
[79]
|
|
SYNTHETIC 9-THC
(Dronabinol)
|
Nocturnal
Motor Aktivitesi
Ajitasyon ve Anoreksi
|
[80]
|
|
MS
|
9-THC
|
Spastisite
|
[81]
|
HU210 and WIN
55,212-2
|
Tremor (Titreme) ve
Spastisite
|
[82],[83],
[84]
|
|
JWH-133
|
Tremor (Titreme) ve
Spastisite
|
[85],[86]
|
|
CB52
|
Motor İşlevsizlik
|
[87]
|
|
SYNTHETIC 9-THC
(NABILONE)
|
Nöropatik
Ağrı
|
[88]
|
|
9-THC+ CBD
(SATIVEX®)
|
Spastisite, Nöropatik Ağrı
ve Mesane Disfonksiyonu
|
[89],[90],
[91]
|
|
ALS
|
9-THC
|
Motor İşlevsizliği ve
Spastisite
|
[92]
|
WIN 55,212-2
|
Tremor ve Motor İşlevsizliği
|
[93]
|
|
AM1241
|
Tremor ve Motor İşlevsizliği
|
[94]
|
|
9-THC + CBD
(SATIVEX®)
|
Motor İşlevsizliği
|
[95]
|
|
Serebral
İskemi
ve Hipoksi
|
CBD
|
Beyinde ödemin azaltılması, Reduction of brain edema,
Serebral
Hemodinamik İşlevsizlik ve Nöbet
|
[96],[97],
[98]
|
Epilepsi
|
CBD
|
Konvülsiyon
(Havale)
|
[99]
|
CBDV
|
Konvülsiyon
(Havale)
|
[100],[101]
|
|
9-THCV
|
Konvülsiyon
(Havale)
|
[102],[103]
|
Tablo: Cannabinoid ilaçlar için tedavi edici
hedefler [67].
Cannabinoidler ve Amyotrofik Lateral
Skleroz (ALS): Hızla artan deliller göstermektedir ki, cannabinoid
reseptör sistemi eksitotoksik ve
oksidatif hücre hasarının her ikisinide azaltmada yüksek potansiyeli
bulunmaktadır.
Fareler
üzerinde yapılan deneyler neticesi, sayısız çalışma raporları bilimsel makale
olarak yayınlanmıştır. Bunlara göre; Delta9-THC tedavisi uygulanan
farelerde motor işlevsizliğinde iyileşme, hayatta kalma süresinde %5 ilerleme
kaydedilmiştir [92]. Bilsland’a göre; CB1/CB2 reseptör
agonisti WIN 55,212-2 (hastalık başladıktan titreme ve motor
işlevsezlik görüldükten sonra- 9o. gün) uygulandığında, hastalığın ilerlemesinde ciddi oranda
gecikme görülmekle birlikte, yaşamın uzamasında bir etki tespit edilememiştir.
Ayrıca, aynı deneysel metodu CB1 silinerek yapıldığında; hastalık üzerinde bir
etkisi görülmemekle beraber, yaşam süresinde %13 ilerleme kaydedildiği
görülmüştür [93].
Seçici
CB2 agonisti AM1241’in kullanılmasının; hastalığın oluşumundan sonra
uygulandığında hastalığın ilerleyişini yavaşlattığı rapor edilmiştir. Kontrol
deney gurubu ile karşılaştırıldığında, uygulamanın ardından tremor motor
işlevsizliğini geciktirdiği aynı zamanda hayatta kalma süresini %56 uzattığı
görülmüştür [94].
Yakın
zaman çalışmalarına göre; Sativex hastalığın erken safhadaki ilerleyişini
yavaşlattığı, hastalığın ilerleyen safhalarında etkisinin azaldığı görülmüştür.
Yinede Sativex’in hali hazırda onaylanmış tek tedavi ilacı Rilutek ile birlikte
kullanılması uygun olabilir. Ki bu uygulama, hastalığın ilerleyişini
yavaşlatmada katkısı olduğu belirtilmektedir.
Çoğu Eyaletin Onayladığı Cannabisin,
Medikal ve Psikiyatrik Bozuklukların Tedavisinde Kullanımının Güvenirliği ve
Etkinlik Kritiği
Medikal
Cannabis Eyaletlerin yaklaşık %80’ı şu rahatsızlıklar için kullanılmasını uygun
görmüştür; Alzheimer Hastalığı, Amyotrofik
Lateral Skleroz (ALS), kaşeksi /
zayıflık sendromu, kanser, Crohn hastalığı, Epilepsi ve Nöbeptler, glakom,
hepatit C virüsü, insan immün yetmezlik virüsü, Bağışıklık Yetmezliği Sendromu,
MS ve Kas Spastisitesi, şiddetli ve kronik ağrı, şiddetli bulantı, PTSD [104].
Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS):
ALS; semptomları
arasında halsizlik, spastisite ve solunum güçlüğü olan ölümcül nörolojik bir
hastalıktır. Cannabinoidlerin ALS patofizyolojisinde ve semptomların
kontrolünde (örneğin; ağrı kesici, spastisite, zayıflama, solunum yetmezliği,
disfaji, modal bozukluğu ve disotonomi gibi) kullanılabileceği varsayılmaktadır
[105, 106].
Cannabisin tükürük önleyici bileşenleri; hastanın konforunu artırırken, Aspirasyon
Pnömonisi (a) riskini azaltabilir [107].
Cannabis kullanan hastalar bunu; iştahlarının artışı, moral motivasyonlarının
düzelmesi, ağrıların azaltılması, spastisite ve salya akımı gibi semtomların
kontrolü sebebiyle kullandığını rapor etmiştir.
(a)
Aspirasyon Pnömonisi (Zatürresi); enfeksiyona neden olan bakterilerin yiyecek ve içecek
gibi gıdalar aracılığıyla bulaştığı pnömoni tipidir. (Akciğer İnfo)
Klinik
Öncesi Modellerden, Klinik Uygulamalarına Kadar, Nörodejeneratif Bozukluklarda
Cannabinoidler
Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS): Hastalığı üst ve alt motor nöronlarının
hasar görmesiyle; kas denervasyonuna, körelme (atrofi) ve felce götüren bir
nörodejeneratif bozukluktur. Bu nöronların hasarı; eksitotoksite, kronik
iltihaplanma, oksidatif stress, protein
agregasyonu ve diğer sitotoksik olayların kombinasyonu neticesi gerçekleşir [108, 109]. Hastalığın kendisinin halihazırda
(2015 itibari ile) hala etkili bir tedavisi bulunmamaktadır. Antiexcitotoxic
ajan Riluzole (Rilutek, Sanofi Pharma) tek onaylanmış ilaçtır.
Çalışmalar
göstermektedir ki; cannabinoidlerin ALS hastalığın modiye edilmesinde umut
vadeden tedavi edici potansiyeli bulunmaktadır [110, 111].
Toplanan veriler ve sağlam farmakolojik deliller göstermektedir ki;
cannabinoidlerin nöroprotektif özellikleri, a) CB2R kaynaklı (muhtemelen PPAR-γ’nde müdahil olduğu) mikroglial
aktivasyon ve nöroinflamasyonunda azalma, b)
CB1R kaynaklı eksitotoksik hasarda azalma, c)
reseptörden bağımsız ve/veya ilişkili PPAR-γ/Nrf-2 sinyalleşmesinin
antioksidant etkilerinden kaynaklı gözükmektedir [112].
Diğer
bozukluklarda olduğu gibi, cannabinoid bileşenlerin ALS’de bu kadar etkili
olması; omurlikteki, beyin sapı ve kortikal alanlardaki cannabinoidler tarafından
hedeflenmiş endocannabinoid elementler içerisindeki spesifik değişikliklerden
kaynaklanıyor olabilir.
ALS içerisinde cannabinoidler klinik
düzeyde de çalışılmıştır. Ancak bunlar, önemli güvenilebilir bulgulara
ulaşabilmek için hala çok az sayıda ve yetersiz durumdadır. Acil olarak klinik
araştırmaların artırılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. İlk çalışmalar kendi
seçimiyle cannabis kullanan ALS hastalarının gözlemsel ve hasta beyanlarına
dayalı verilerdir. Hastalar cannabisi, spesifik semptomların hafifletilmesinde
(kramplar, spastisite gibi) kullandıklarını beyan etmişlerdir [110, 113].
Cannabinoid Sinyalleşmesi ve
Nöroinflamatuvar Hastalıklar
Gittikçe çoğalan deliller göstermektedir
ki; Cannabis Sativa kaynaklı phytocannabinoidler, periferik dokular ve Merkezi
Sinir Sistemi boyunca cannabinoid reseptörlerinin aktivasyonu ile ciddi
derecede bağışıklık düzenleyici ve iltihap önleyici özellikler ile donatılmıştır
[114].
MS ve ALS’de Endocannabinoidlerin Rolü
Sayısız rapora göre MS ve ALS hastaları,
uzun yıllardır illegal sokak cannabisi veya daha yakın zamanda medikal cannabis
kullanarak MS veya ALS kaynaklı semptomların hafifletilmesi amacıyla kendi
kendini tedavi etmektedir. Klinik deneyle ve hayvanlar üzerinde yapılan
testlerde cannabinoidlerin; uzuv spastisitesini ve nörodejenerasyonu
hafiflettiğini doğrulamıştır. Endocannabinoid sistemin biyolojisi üzerinde
yapılan deneysel çalışmalarda, cannabinoidlerin sadece semtomların
hafifletilmesinde değil, aynı zamanda nöroprotektif ajan görevi üstlenerek
hastalığın ilerlemesini veya oluşmuş semptomların gecikmesinde etkili olduğunu
göstermektedir [115].
Cannabinoidler Amyotrophic Lateral
Sclerosis (ALS) Tedavisinde Potansiyel Araç Olabilir mi?
ALS
karakteristiği acımasız bir şekilde ilerleyen kas kaybı, ölüme kadar götüren solunum
kaslarının yetmezliği şeklinde özetlenebilir [116].
Yakın
zaman çalışmaları göstermektedir ki; cannabinoidler nörolojik ön klinik modellerde
enflamatuvar yanıtları baskılayarak, proinflamatuar sitokinler ve kemokin
salınımını engellemektedir. Cannabinoidler aynı zamanda; oksidatif ve nitrozatif
stresin engellenmesinde, indüklenebilir nitrik oksit sentazının varlığının
modülasyonu ve reaktif oksijen türlerinin üretimini azaltmakta fonksiyonları
bulunmaktadır [117]. Dahası, cannabinoidler; glutamat
salınımını engelleyerek ve inhibitör nörotransmitter, Gammaaminobutyric Asit (GABA)’nın
etkisini artırarak anti-glutamaterjik aksiyon içinde olduğu bulunmuştur [118]. Cannabinoidlerin yukarıda anılan özellikleri
araştırmacıları bu bileşenlerin ALS hastalığı üzerinde olası potansiyel
etkilerini araştırmaya teşvik etmiş ve neticesinde ilginç sonuçlara
ulaşılmıştır.
Cannabinoidlerin Deneysel
ALS Modeli Üzerinde Nöroprotektif Etkileri: Yakın zaman in-vivo
(a) çalışmalar cannabinoidlerin ALS hastalığında nöroprotektif
ajanlara olarak faydalı olabileceğini desteklemektedir. Δ9-THC tedavisinin
uygulanmasıyla; muhtemelen anti-glutamaterjik ve anti-oksidant aktivitesi
sayesinde, motor işlevsizlikğinde iyileşme ve hayatta kalma oranında %5
ilerleme kaydedilmiştir. Psikoaktif olmayan cannabinol CBN tedavisi uygulandığında ise, hastalığın gelişimini ciddi oranda
geciktirdiği ancak yaşam süresinde herhangi bir etkisinin olmadığı görülmüştür.
Sadece cannabis kullanan ALS hastalarının beyanlarına, çok az sayıda insan ALS
hastasının üzerinde çalışma yapılmasına rağmen, yaygın kanaat; Cannabisin ALS semptomlarının
tedavisinde kullanışlı olabileceği şeklindedir. Örneğin spastisite, ALS hastalığının
ciddi bir problemidir ve Cannabisin bu
semptomların azaltılmasında etkili olduğu rapor edilmiştir. Diğer bütün
çalışmalar da desteklemektedir ki, Cannabis olağan üstü güvenli ve doz
aşımı ihtimalinin olmadığını ortaya koymuştur.
Vardığımız
netice; ciddi mantıklı bulgular ve deliller göstermektedir ki, cannabinoid
bilaşenler ALS hastalarının farmakolojik yönetiminde kullanışlı olabileceğidir.
Cannabinoidler kesin bir şekilde ALS ilerleyişini geciktirirken, bunun yanında
yaşam süresini uzatabildiği görülmüştür [119].
(a)
In Vivo: Yaşayan
organizmada, canlıda
Artıları ve Eksileriyle Kronik Beyin
Hastalıklarından Muzdarip İnsanların Medikal Cannabis Kullanımı
Cannabis ve Amyotrophic
Lateral Sclerosis (ALS):
ALS’ye neyin yol açtığı kesin olarak bilinmemekle beraber iltihaplanmanın hastalığın
ilerleyişinde önemli rolü olduğuna dair güçlü bulgular vardır. ALS,
endocannabinoid sistem (ECS) içerisindeki değişikliklerle ilintlendirilmiş ve
cannabis reseptör agonistlerinin iltihaplanmayı azaltarak, hastalığın
ilerleyişini yavaşlatabileceği öngörülmüştür. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar
göstermektedir ki; omurlikteki endojen cannabinoid seviyesinde yükselme tespit
edilmiştir. Sentetik CB1 ve CB2 reseptör agonisti WIN55,212-2, THC ile tedavi
edildiğinde CB2 agonisti AM-1241 ALS ilerleyişii geciktirdiği görülmüştür. CB1
reseptörün bloklanmasıyla, THC’nin nöroprotektif etkilerinin azaldığı belirlenmiştir.
Bunlar değerlendirildiğinde; CB1 ve CB2 agonistlerinin ALS’nin ilerleyişini
yavaşlatacağı kanaatine varılmıştır.
Cannabinoidler
çok farklı nöronal yolları hedefle ve anti-inflamatuar ve nöro-protektif
etkiler sergiler. Post-mortem (a) çalışmada; ALS hastalarının omurliklerindeki
mikrogliada yükselmiş CB2 seviyesi tespit edilmiştir. Tespit edilen bir diğer
husus, ALS’nin CB1 reseptörlerinin upregulasyonu ile ilintisinin olmadığıdır. Normal
şartlarda mikroglia CB2 reseptörleri sergilememekte ancak nöronal hasarlar
mikroglia aktivasyonuna ve CB’ reseptörlerinin oluşumuna götürmektedir.
Klinik
çalışmalar göstermektedir ki, Cannabis
ALS semptomlarını iyileştirebilir. Cannabisin; ağrı, spastisite, salya akışı, iştah
kaybı ve uyku kibi semptomlarda yardımcı olduğuna dair deliller bulunmaktadır. Solunum
yetmezliğinden muzdarip ALS hastalarında, bronkodilatasyon
indüklemesine yardımcı olabilir. Hepsinin ötesinde, Cannabis; ALS semptomlarını
azalttığı ve böylece hastaların yaşam kalitesini arttırdığı görülmektedir. Klinik
çalışmalar ALS’nin yüksek seviyede anksiyete ve depresyonla ilintisini ortaya
koymaktadır. Düşük doz Cannabis hastaların rahatlamasını, öforiyi indükleyerek
anksiyete belirtilerini ortadan kaldırabilir [120].
Cannabidiol (CBD)’nin Medikal Kullanımının
Nörolojik Boyutları
Cannabidiol
(CBD), Cannabis bitkisinin ikincil yoğunlukta bulunan ve psikoaktif etkiler
içermeyen bileşenlerinden biridir. Sayısız patalojik durum içerisinde, nöroprotektif
etkileride içeren pek çok potansiyel tedavi edici özelliğe sahiptir.
Nörodejeneratif hastalıkların gelişimine müdahil olmuş büyük oranda beyin
biyolojik hedeflerinin (reseptörler, kanallar) modülasyonunda, anti-oksidant ve
anti-inflamatuar aktiviteleri sebebiyle nöroprotektif bir bileşendir.
Labaratuvar ve ön klinik
çalışmaların ortaya koyduğu deliller göstermektedir ki, CBD; ALS hastalığında
oldukça faydalı etkiler gösterebilmektedir. Ancak bu faydalar iyi oluşturulmuş
klinik çalışmalar, deneylerle desteklenmeye ihtiyaç duymaktadır.
Nörolojik
Hastalık
|
Cannabidiol (CBD) Etkileri
|
Deney Modeli
|
Doz
|
Hareket
Mekanizması
|
Referans
|
Amyotrophic
Lateral Sikleroz
(ALS)
|
Genler, patogenezler,
oksidatif stres, mitokondrial işlevsizlik ve ALS kaynaklı eksitotoksitede
modifikasyon gerçekleştirmiştir.
|
In vitro
|
CBD 5 µM
|
CBD uygulaması eksitotoksisiteyi
indükleyen genleri downregüle edebilir.
|
[121]
|
Tablo: Cannabidiol (CBD)'nin nörolojik bölge üzerine etkileri
üzerine yapılan ön klinik çalışmaları [122]
ALS Hastalarının Post Mortem Omurlik ve
Motor Korteks İçerisinde Endocannabinoid Reseptörler ve Enzimlerin Analizi
“Gliozis
reaksiyonu ile ilintili olarak, Motor Nöron Hastalarının (MNH) motor
korteksinde, CB2 reseptörlerinin varlığının artığını doğrularız. Bu çalışma
neticesi elde edilen gözlemlere dayanarak, bu reseptörün hedeflendiği takdirde,
ALS dahil diğer motor nöron hastalıklara yönelik nöroprotektif tedaviler
geliştirilebilir [123].
Medikal Cannabis (Tıbbi Kenevir) Türkiye
Kaynakça:
1.Qureshi M, Schoenfeld DA, Paliwal Y, Shui A, Cudkowicz ME. The natural history of ALS is changing: improved survival. Amyo-troph Lateral Scler. 2009;10(5-6):324-331.
2.Rossi S, Bernardi G, Centonze D., Exp Neurol. 2010 Jul;224(1):92-102. doi: 10.1016/j.expneurol.2010.03.030. Epub 2010 Mar 29. Clinica Neurologica, Dipartimento di Neuroscienze, Università Tor Vergata, Rome, Italy.
3.Cencioni MT, Chiurchiu` V, Catanzaro G, et al. Anandamide sup-presses proliferation and cytokine release from primary human T-lymphocytes mainly via CB2 receptors. PLoS One. 2010;5(1):e8688.
4.Parolaro D, Massi P, Rubino T, Monti E. Endocannabinoids in the immune system and cancer. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;66(2-3):319-332.
5.Mato S, Alberdi E, Ledent C, Watanabe M, Matute C. CB1 can-nabinoid receptor-dependent and -independent inhibition of depolarization-induced calcium influx in oligodendrocytes. Glia. 2009;57(3):295-306.
6.Anand P, Whiteside G, Fowler CJ, Hohmann AG. Targeting CB2 receptors and the endocannabinoid system for the treatment of pain. Brain Res Rev. 2009;60(1):255-266.
7.Gonza´lez S, Bisogno T, Wenger T, et al. Sex steroid influence on cannabinoid CB(1) receptor mRNA and endocannabinoid levels in the anterior pituitary gland. Biochem Biophys Res Commun. 2000;270(1):260-266.
8.Lo´pez HH, Webb SA, Nash S. Cannabinoid receptor antagonism increases female sexual motivation. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1):17-24.
9.Maenpaa H, Mannerstrom M, Toimela T, Salminen L, Saransaari P, Tahti H. Glutamate uptake is inhibited by tamoxifen and toremifene in cultured retinal pigment epithelial cells. Phar-macol Toxicol. 2002;91(3):116-122.
10.Lee ES, Yin Z, Milatovic D, Jiang H, Aschner M. Estrogen and tamoxifen protect against Mn-induced toxicity in rat cortical pri-mary cultures of neurons and astrocytes. Toxicol Sci. 2009; 110(1):156-167.
11.Traynor BJ, Bruijn L, Conwit R, et al. Neuroprotective agents for clinical trials in ALS: a systematic assessment. Neurology. 2006; 67(1):20-27.
12.Gerra G, Zaimovic A, Gerra ML, et al. Pharmacology and toxicol-ogy of Cannabis derivatives and endocannabinoid agonists. Recent Pat CNS Drug Discov. 2010;5(1):46-52.
13.Turcotte D, Le Dorze JA, Esfahani F, Frost E, Gomori A, Namaka M. Examining the roles of cannabinoids in pain and other therapeutic indications: a review. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(1):17-31.
14.Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu/Zn superoxide dismutase mutation. Science. 1994;264:1772-1775.
15.Bilsland LG, Dick JR, Pryce G, et al. Increasing cannabinoid lev-els by pharmacological and genetic manipulation delay disease progression in SOD1 mice. FASEB J. 2006;20(7):1003-1005.
16.MD.Gregory T. Carter, Phd.Mary E. Abood, PhD.Sunil K. Aggarwal,American Journal of Hospice and Palliative Medicine, May 3, 2010 as doi:10.1177/1049909110369531
17.Health Canada, Information for Health Care Professionals, February 2013
18.Professor M Maccarrone, Department of Biomedical Sciences, University of Teramo,Italy. British Journal of Pharmacology, DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01277.x
19.Howlett AC, Blume LC, Dalton GD (2010). CB1 cannabinoid receptors and their associated proteins. Curr Med Chem 17: 1382–1393.
20.Pertwee RG (2010). Receptors and channels targeted by synthetic cannabinoid receptor agonists and antagonists. Curr Med Chem 17: 1360–1381.
21.Hill MN, Gorzalka BB (2009). Impairments in endocannabinoid signaling and depressive illness. JAMA 301: 1165–1166.
22.Roger G. Pertwee, School of Medical Sciences, Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, Philosophical Transactions of The Royal Society Publishing: October 3, 2018 Phil. Trans. R. Soc. B (2012) 367, 3353–3363 doi:10.1098/rstb.2011.0381
23.Cui, J. H., Kim, W. M., Lee, H. G., Kim, Y. O., Kim, C. M. & Yoon, M. H. 2011 Antinociceptive effect of intrathecal cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 in a rat bone tumor pain model. Neurosci. Lett. 493, 67 – 71. doi:10.1016/j.neulet.2010.12.052)
24.Potenzieri, C., Harding-Rose, C. & Simone, D. A. 2008 The cannabinoid receptor agonist, WIN 55, 212-2, attenuates tumor-evoked hyperalgesia through periph-eral mechanisms. Brain. Res. 1215, 69 – 75. (doi:10. 1016/j.brainres.2008.03.063)
25.Gu, X. P., Mei, F. M., Liu, Y., Zhang, R., Zhang, J. & Ma, Z. L. 2011 Intrathecal administration of the canna-binoid 2 receptor agonist JWH015 can attenuate cancer pain and decrease mRNA expression of the 2B subunit of N-methyl-D-aspartic acid. Anesth. Analg. 113, 405– 411. (doi:10.1213/ANE.0b013e31821d1062)
26.Khasabova, I. A., Chandiramani, A., Harding-Rose, C., Simone, D. A. & Seybold, V. S. 2011 Increasing 2-arachidonoyl glycerol signaling in the periphery attenuates mechanical hyperalgesia in a model of bone cancer pain. Pharmacol. Res. 64, 60 – 67. (doi:10.1016/ j.phrs.2011.03.007)
27.Rukwied, R., Watkinson, A., McGlone, F. & Dvorak, M. 2003 Cannabinoid agonists attenuate capsaicin-induced responses in human skin. Pain 102, 283 – 288. (doi:10.1016/S0304-3959(02)00401-3)
28.Dvorak, M., Watkinson, A., McGlone, F. & Rukwied, R. 2003 Histamine induced responses are attenuated by a cannabinoid receptor agonist in human skin. Inflamm. Res. 52, 238–245. (doi:10.1007/s00011-003-1162-z)
29.Magina, S., Esteves-Pinto, C., Moura, E., Serra˜o, M. P., Moura, D., Petrosino, S., Di Marzo, V. & Vieira- Coelho, M. A. 2011 Inhibition of basal and ultraviolet B-induced melanogenesis by cannabinoid CB1 receptors: a keratinocyte-dependent effect. Arch. Dermatol. Res. 303, 201–210. (doi:10.1007/s00403-011-1126-z)
30.Pertwee, R. G. 2005 The therapeutic potential of drugs that target cannabinoid receptors or modulate the tissue levels or actions of endocannabinoids. AAPS J. 7, E625 – E654. (doi:10.1208/aapsj070364)
31.Pertwee, R. G. 2009 Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines. Br. J. Pharmacol. 156, 397 – 411. (doi:10.1111/j.1476-5381. 2008.00048.x)
32.Ramirez, S. H. et al. 2012 Activation of cannabinoid receptor 2 attenuates leukocyte-endothelial cell inter-actions and blood-brain barrier dysfunction under inflammatory conditions. J. Neurosci. 32, 4004– 4016. (doi:10.1523/JNEUROSCI.4628-11.2012)
33.Adhikary, S., Li, H., Heller, J., Skarica, M., Zhang, M., Ganea, D. & Tuma, R. F. 2011 Modulation of inflammatory responses by a cannabinoid-2-selective agonist after spinal cord injury. J. Neurotrauma 28, 2417 – 2427. (doi:10.1089/neu.2011.1853)
34.Naderi, N., Haghparast, A., Saber-Tehrani, A., Rezaii, N., Alizadeh, A.-M., Khani, A. & Motamedi, F. 2008 Interaction between cannabinoid compounds and diazepam on anxiety-like behaviour of mice. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 64 – 75.(doi:10.1016/j. pbb.2007.11.001)
35.Valjent, E., Mitchell, J. M., Besson, M.-J., Caboche, J. & Maldonado, R. 2002 Behavioural and biochemical evi-dence for interactions between D9-tetrahydrocannabinol and nicotine. Br. J. Pharmacol. 135, 564–578. (doi:10. 1038/sj.bjp.0704479)
36.Braida, D., Limonta, V., Malabarba, L., Zani, A. & Sala, M. 2007 5-HT1A receptors are involved in the anxiolytic effect of D9-tetrahydrocannabinol and AM 404, the anandamide transport inhibitor, in Sprague-Dawley rats. Eur. J. Pharmacol. 555, 156– 163. (doi:10.1016/j.ejphar.2006.10.038)
37.Adamczyk, P., Golda, A., McCreary, A. C., Filip, M. & Przegaln´ski, E. 2008 Activation of endocannabinoid transmission induces antidepressant-like effects in rats. J.Physiol. Pharmacol. 59, 217 – 228.
38.Bahremand, A., Shafaroodi, H., Ghasemi, M., Nasrabady, S. E., Gholizadeh, S. & Dehpour, A. R. 2008 The cannabinoid anticonvulsant effect on pentylenetetrazole-induced seizure is potentiated by ultra-low dose naltrexone in mice. Epilepsy Res. 81, 44 – 51. (doi:10.1016/j.eplepsyres.2008.04.010)
39.Luszczki, J. J., Andres-Mach, M., Barcicka-Klosowska, B., Florek-Luszczki, M., Haratym-Maj, A. & Czuczwar,S.J. 2011 Effects of WIN 55,212 – 2 mesylate (a syn-thetic cannabinoid) on the protective action of clonazepam, ethosuximide, phenobarbital and valpro-ate against pentylenetetrazole-induced clonic seizures in mice. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 35, 1870– 1876. (doi:10.1016/j.pnpbp.2011.07.001)
40.Luszczki, J. J., Misiuta-Krzesinska, M., Florek, M., Tutka, P. & Czuczwar, S. J. 2011 Synthetic cannabinoid WIN 55,212-2 mesylate enhances the protective action of four classical antiepileptic drugs against maximal electroshock-induced seizures in mice. Pharmacol. Bio-chem. Behav. 98, 261– 267. (doi:10.1016/j.pbb.2011. 01.002)
41.Luszczki, J. J., Czuczwar, P., Cioczek-Czuczwar, A., Dudra-Jastrzebska, M., Andres-Mach, M. & Czuczwar, S.J. 2010 Effect of arachidonyl-2 ‘-chloroethylamide, a selective cannabinoid CB1 receptor agonist, on the pro-tective action of the various antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock-induced seizure model. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 34, 18 – 25. (doi:10.1016/j.pnpbp.2009.09.005)
42.Naderi, N., Ahari, F. A., Shafaghi, B., Najarkolaei, A. H. & Motamedi, F. 2008 Evaluation of interactions between cannabinoid compounds and diazepam in electroshock-induced seizure model in mice. J. Neural. Transm. 115, 1501–1511. (doi:10.1007/s00702-008-0076-x)
43.Bhattacharjee, H., Nadipuram, A., Kosanke, S., Kiani, M.F. & Moore, B. M. 2011 Low-volume binary drug therapy for the treatment of hypovolemia. Shock 35, 590– 596. (doi:10.1097/SHK.0b013e3182150e80)
44.Szczesniak, A.-M., Maor, Y., Robertson, H., Hung, O. & Kelly, M. E. M. 2011 Nonpsychotropic cannabinoids, abnormal cannabidiol and cannabigerol-dimethyl heptyl, act at novel cannabinoid receptors to reduce intraocular pressure. J. Ocular Pharmacol. Ther. 27, 427– 435. (doi:10.1089/jop.2011.0041)
45.Torres, S., Lorente, M., Rodrı´guez-Forne´s, F., Herna´ndez-Tiedra, S., Salazar, M., Garcı´a-Taboada, E., Barcia, J., Guzma´n, M. & Velasco, G. 2011 A com-bined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol. Cancer Ther. 10, 90 – 103. (doi:10.1158/1535-7163.mct-10-0688)
46.Kwiatkowska, M., Parker, L. A., Burton, P. & Mechoulam, R. 2004 A comparative analysis of the potential of cannabinoids and ondansetron to suppress cisplatin-induced emesis in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacology 174, 254– 259. (doi:10.1007/s00213-003-1739-9)
47.Paquette, J. J., Wang, H.-Y., Bakshi, K. & Olmstead, M. C.2007 Cannabinoid-induced tolerance is associated with a CB1 receptor G protein coupling switch that is prevented by ultra-low dose rimonabant. Behav. Pharmacol. 18, 767–776. (doi:10.1097/FBP.0b013e 3282f15890)
48.Gholizadeh, S., Shafaroodi, H., Ghasemi, M., Bahremand, A., Sharifzadeh, M. & Dehpour, A. R. 2007 Ultra-low dose cannabinoid antagonist AM251 enhances cannabinoid anticonvulsant effects in the pentylenetetrazole-induced seizure in mice. Neurophar-macology 53, 763– 770. (doi:10.1016/j.neuropharm. 2007.08.005)
49.Ba´tkai, S. et al. 2012 D8-Tetrahydrocannabivarin protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by attenuating oxidative stress and inflammatory response via CB2 receptors. Br. J. Pharmacol. 165, 2450 – 2461. (doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01410.x)
50.Bolognini, D. et al. 2010 The plant cannabinoid D9-tetrahydrocannabivarin can decrease signs of inflam-mation and inflammatory pain in mice. Br. J. Pharmacol. 160, 677–687. (doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00756.x)
51.Pertwee, R. G. 2008 The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: D9-tetrahydro-cannabinol, cannabidiol and D9-tetrahydrocannabivarin. Br. J. Pharmacol. 153, 199–215. (doi:10.1038/sj.bjp. 0707442)
52.Garcı´a, C., Palomo-Garo, C., Garcı´a-Arencibia, M., Ramos, J. A., Pertwee, R. G. & Fernandez-Ruiz, J. 2011 Symptom-relieving and neuroprotective effects of the phytocannabinoid D9-THCV in animal models of Parkinson’s disease. Br. J. Pharmacol. 163, 1495– 1506. (doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01278.x)
53.Howlett AC, Barth F, Bonner TI, et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification Cannabinoid Receptors Pharmacological Rev 2002; 54(2): 161-202.
54.Bisogno T, Di Marzo V. The role of the endocannabinoid system in Alzheimer's disease: Facts and hypotheses. Current pharmaceutical design 2008; 14(23): 2299-305.
55.Mitchell J, Borasio G. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2007;369:2031-41.
56.Rossi S, De Chiara V, Musella A, et al. Abormal sensitivity of cannabinoid CBI receptors in the striatum of mice with experimental ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis Frontotemporal Degeneration 2010; 11: 83-90.
57.Zhao P, Ignacio D, Beattie E, Abood M. Altered presymptomatic AMPA and cannabinoid receptor trafficking in motor neurones of ALS mice: implications for excitotoxicity. Eur J Neurosci 2008;27:572-9.
58.Raman C, McAllister S, Rizvi G, Patel S, Moore D, Abood M. Amyotrophic Lateral Sclerosis: delayed disease progression in mice by treatment with a cannabinoid. Amyotrophic Lateral Sclerosis other Motor Neuron Disorders 2004; 5: 33-9.
59.Weydt P, Hong S, Witting A, Moller T, Stella N, Kilot M. Cannabinoid delays symptom onset in S0D1 (G93A) transgenic mice without affecting survival. Amyotrophic Lateral Sclerosis Other Motor Neuron Disorders 2005; 6: 182-4.
60.Latha Velayudhan, Erik Van Diepen; Department of Health Sciences, University of Leicester, UK.Article in Current pharmaceutical design · June 2013, DOI: 10.2174/13816128113199990434
61.Giuseppe Di Iorio, Matteo Lupi, Department of Neuroscience and Imaging, University G. d’Annunzio, Chieti, Italy. Int. J. High Risk Behav. Addict. 2013 December; 2(3): 100-6.DOI: 10.5812/ijhrba.9222
62.Yiangou Y, Facer P, Durrenberger P, Chessell IP, Naylor A, Bountra C, et al. COX-2, CB2 and P2X7-immunoreactivities are increased in activated microglial cells/macrophages of multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis spinal cord. BMC Neurol. 2006;6:12.
63.Raman C, McAllister SD, Rizvi G, Patel SG, Moore DH, Abood ME. Amyotrophic lateral sclerosis: delayed disease progression in mice by treatment with a cannabinoid. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2004;5(1):33–9.
64.Kim K, Moore DH, Makriyannis A, Abood ME. AM1241, a cannabinoid CB2 receptor selective compound, delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Eur J P ar acol. 2006;542(1-3):100–5.
65.Shoemaker JL, Seely KA, Reed RL, Crow JP, Prather PL. The CB2 cannabinoid agonist AM-1241 prolongs survival in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis when initiated at symptom onset. J Neurochem. 2007;101(1):87–98.
66.Carter GT, Rosen BS. Marijuana in the management of amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hosp Palliat Ca.2001;18(4):264–70.
67.Sabrina Giacoppo, Giuseppe Mandolino, 1 IRCCS Centro Neurolesi, Italy. Molecules 2014, 19, 18781-18816; doi:10.3390/molecules191118781
68.Fagan, S.G.; Campbell, V.A. The influence of cannabinoids on generic traits of neurodegeneration. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1347–1360.
69.Lastres-Becker, I.; Molina-Holgado, F.; Ramos, J.A.; Mechoulam, R.; Fernandez-Ruiz, J. Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: Relevance to Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 2005, 19, 96–107.
70.Maneuf, Y.P.; Crossman, A.R.; Brotchie, J.M. The cannabinoid receptor agonist WIN 55,212–2 reduces D2, but not D1, dopamine receptor-mediated alleviation of akinesia in the reserpine-treated rat model of Parkinson’s disease. Exp. Neurol.1997, 148, 265–270.
71.Garcia, C.; Palomo-Garo, C.; Garcia-Arencibia, M.; Ramos, J.; Pertwee, R.; Fernandez-Ruiz, J. Symptom-relieving and neuroprotective effects of the phytocannabinoid 9-THCV in animal models of Parkinson’s disease. Br. J. Pharmacol 2011, 163, 1495–1506.
72.Chiarlone, A.; Bellocchio, L.; Blazquez, C.; Resel, E.; Soria-Gomez, E.; Cannich, A.; Ferrero, J.J.; Sagredo, O.; Benito, C.; Romero, J.; et al. A restricted population of CB1 cannabinoid receptors with neuroprotective activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 8257–8262.
73.Valdeolivas, S.; Navarrete, C.; Cantarero, I.; Bellido, M.L.; Munoz, E.; Sagredo, O. Neuroprotective Properties of Cannabigerol in Huntington’s Disease: Studies in R6/2 Mice and 3-Nitropropionate-lesioned Mice. Neurotherapeutics 2014, 1–14, doi:10.1007/s13311-014-0304-z.
74.Sagredo, O.; Pazos, M.R.; Satta, V.; Ramos, J.A.; Pertwee, R.G.; Fernandez-Ruiz, J. Neuroprotective effects of phytocannabinoid-based medicines in experimental models of Huntington’s disease. J. Neurosci. Res. 2011, 89, 1509–1518.
75.Scotter, E.L.; Goodfellow, C.E.; Graham, E.S.; Dragunow, M.; Glass, M. Neuroprotective potential of CB1 receptor agonists in an in vitro model of Huntington’s disease. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 747–761.
76.Eubanks, L.M.; Rogers, C.J.; Beuscher, A.E., IV; Koob, G.F.; Olson, A.J.; Dickerson, T.J.; Janda, K.A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology. Mol. Pharm. 2006, 3, 773–777.
77.Esposito, G.; Scuderi, C.; Savani, C.; Steardo, L., Jr.; de Filippis, D.; Cottone, P.; Iuvone, T.; Cuomo, V.; Steardo, L. Cannabidiol in vivo blunts beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1β and iNOS expression. Br. J. Pharmacol. 2007, 151, 1272–1279.
78.Martin-Moreno, A.M.; Reigada, D.; Ramirez, B.G.; Mechoulam, R.; Innamorato, N.; Cuadrado, A.; de Ceballos, M.L. Cannabidiol and other cannabinoids reduce microglial activation in vitro and in vivo: Relevance to Alzheimer’s disease. Mol. Pharm. 2011, 79, 964–973.
79.Aso, E.; Sanchez-Pla, A.; Vegas-Lozano, E.; Maldonado, R.; Ferrer, I. Cannabis-Based Medicine Reduces Multiple Pathological Processes in AbetaPP/PS1 Mice. J. Alzheimers Dis. 2014
80.Walther, S.; Mahlberg, R.; Eichmann, U.; Kunz, D. 9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology 2006, 185, 524–528.
81.Lyman, W.D.; Sonett, J.R.; Brosnan, C.F.; Elkin, R.; Bornstein, M.B. Delta 9-tetrahydrocannabinol: Anovel treatment for experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 1989, 23, 73–81.
82.Molina-Holgado, E.; Vela, J.M.; Arevalo-Martin, A.; Almazan, G.; Molina-Holgado, F.; Borrell, J.; Guaza, C. Cannabinoids promote oligodendrocyte progenitor survival: Involvement of cannabinoid receptors and phosphatidylinositol-3 kinase/Akt signaling. J. Neurosci. 2002, 22, 9742–9753.
83.Cabral, G.A.; Harmon, K.N.; Carlisle, S.J. Cannabinoid-mediated inhibition of inducible nitric oxide production by rat microglial cells: Evidence for CB1 receptor participation. Adv. Exp. Med. Biol. 2001, 493, 207–214.
84.Arevalo-Martin, A.; Vela, J.M.; Molina-Holgado, E.; Borrell, J.; Guaza, C. Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis. J. Neurosci. 2003, 23, 2511–2516.
85.Baker, D.; Pryce, G.; Croxford, J.L.; Brown, P.; Pertwee, R.G.; Huffman, J.W.; Layward, L. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 2000, 404, 84–87.
86.Buccellato, E.; Carretta, D.; Utan, A.; Cavina, C.; Speroni, E.; Grassi, G.; Candeletti, S.; Romualdi, P. Acute and chronic cannabinoid extracts administration affects motor function in a CREAE model of multiple sclerosis. J. Ethnopharmacol. 2011, 133, 1033–1038.
87.Ribeiro, R.; Yu, F.; Wen, J.; Vana, A.; Zhang, Y. Therapeutic potential of a novel cannabinoid agent CB52 in the mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. Neuroscience 2013, 254, 427–442.
88.Turcotte, D.; Doupe, M.; Torabi, M.; Gomori, A.; Ethans, K.; Esfahani, F.; Galloway, K.; Namaka, M. Nabilone as an Adjunctive to Gabapentin for Multiple Sclerosis-Induced Neuropathic Pain: A Randomized Controlled Trial. Pain Med. 2014, doi:10.1111/pme.12569.
89.Vaney, C.; Heinzel-Gutenbrunner, M.; Jobin, P.; Tschopp, F.; Gattlen, B.; Hagen, U.; Schnelle, M.; Reif, M. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult. Scler. 2004, 10, 417–424.
90.Wilkinson, J.D.; Whalley, B.J.; Baker, D.; Pryce, G.; Constanti, A.; Gibbons, S.; Williamson, E.M. Medicinal cannabis: Is 9-tetrahydrocannabinol necessary for all its effects? J. Pharm. Pharmacol.2003, 55, 1687–1694.
91.Freeman, R.M.; Adekanmi, O.; Waterfield, M.R.; Waterfield, A.E.; Wright, D.; Zajicek, J. The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: A multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS). Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2006, 17, 636–641.
92.Raman, C.; McAllister, S.D.; Rizvi, G.; Patel, S.G.; Moore, D.H.; Abood, M.E. Amyotrophic lateral sclerosis: Delayed disease progression in mice by treatment with a cannabinoid. Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron. Disord. 2004, 5, 33–39.
93.Bilsland, L.G.; Dick, J.R.; Pryce, G.; Petrosino, S.; di Marzo, V.; Baker, D.; Greensmith, L. Increasing cannabinoid levels by pharmacological and genetic manipulation delay disease progression in SOD1 mice. FASEB J. 2006, 20, 1003–1005.
94.Kim, K.; Moore, D.H.; Makriyannis, A.; Abood, M.E. AM1241, a cannabinoid CB2 receptor selective compound, delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Eur. J. Pharmacol. 2006, 542, 100–105.
95.Moreno-Martet, M.; Espejo-Porras, F.; Fernandez-Ruiz, J.; de Lago, E. Changes in endocannabinoid receptors and enzymes in the spinal cord of SOD1(G93A) transgenic mice and evaluation of a Sativex((R)) -like combination of phytocannabinoids: Interest for future therapies in amyotrophic lateral sclerosis. CNS Neurosci. Ther. 2014, 20, 809–815.
96.Alvarez, F.J.; Lafuente, H.; Rey-Santano, M.C.; Mielgo, V.E.; Gastiasoro, E.; Rueda, M.; Pertwee, R.G.; Castillo, A.I.; Romero, J.; Martinez-Orgado, J. Neuroprotective effects of the nonpsychoactive cannabinoid cannabidiol in hypoxic-ischemic newborn piglets. Pediatr. Res. 2008, 64, 653–658.
97.Pazos, M.R.; Cinquina, V.; Gomez, A.; Layunta, R.; Santos, M.; Fernandez-Ruiz, J.; Martinez-Orgado, J. Cannabidiol administration after hypoxia-ischemia to newborn rats reduces long-term brain injury and restores neurobehavioral function. Neuropharmacology 2012, 63, 776–783.
98.Pazos, M.R.; Mohammed, N.; Lafuente, H.; Santos, M.; Martinez-Pinilla, E.; Moreno, E.; Valdizan, E.; Romero, J.; Pazos, A.; Franco, R.; et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: Role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology 2013, 71, 282–291.
99.Jones, N.A.; Hill, A.J.; Smith, I.; Bevan, S.A.; Williams, C.M.; Whalley, B.J.; Stephens, G.J. Cannabidiol displays antiepileptiform and antiseizure properties in vitro and in vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332, 569–577.
100.Scutt, A.; Williamson, E.M. Cannabinoids stimulate fibroblastic colony formation by bone marrow cells indirectly via CB2 receptors. Calcif. Tissue Int. 2007, 80, 50–59.
101.De Petrocellis, L.; Ligresti, A.; Moriello, A.S.; Allara, M.; Bisogno, T.; Petrosino, S.; Stott, C.G.; di Marzo, V. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 1479–1494.
102.Dennis, I.; Whalley, B.J.; Stephens, G.J. Effects of Delta9-tetrahydrocannabivarin on [35S]GTPgammaS binding in mouse brain cerebellum and piriform cortex membranes. Br. J. Pharmacol. 2008, 154, 1349–1358.
103.Ma, Y.L.; Weston, S.E.; Whalley, B.J.; Stephens, G.J. The phytocannabinoid 9-tetrahydrocannabivarin modulates inhibitory neurotransmission in the cerebellum. Br. J.
104.Katherine A Belendiuk, Lisa L Baldini, Belendiuk et al. Addiction Science & Clinical Practice (2015) 10:10 DOI:10.1186/s13722-015-0032-7
105.Carter GT, Abood ME, Aggarwal SK, Weiss MD. Cannabis and amyotrophic lateral sclerosis: hypothetical and practical applications, and a call for clinical trials. Am J Hosp Palliat Care. 2010;27:347–56.
106.Carter GT, Rosen BS. Marijuana in the management of amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hosp Palliat Care. 2001;18:264–70.
107.Amtmann D, Weydt P, Johnson KL, Jensen MP, Carter GT. Survey of cannabis use in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hosp Palliat Care. 2004;21:95–104.
108.Hardiman O, van den Berg LH, Kiernan MC. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol 2011;7:639-649.
109.Foran E, Trotti D. Glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis. Antioxid Redox Signal 2009;11:1587-1602.
110.Carter GT, Abood ME, Aggarwal SK, Weiss MD. Cannabis and amyotrophic lateral sclerosis: hypothetical and practical applications, and a call for clinical trials. Am J Hosp Palliat Care 2010;27:347-356.
111.Rossi S, Bernardi G, Centonze D. The endocannabinoid system in the inflammatory and neurodegenerative processes of multiple sclerosis and of amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol 2010;224:92-102.
112.de Lago E, Moreno-Martet M, Espejo-Porras F, Fernández-Ruiz J. Endocannabinoids and amyotrophic lateral sclerosis. In: Fattore L (ed.) Cannabinoids in neurologic and mental disease. Elsevier, Amsterdam, 2015, pp. 99-124.
113.Amtmann D, Weydt P, Johnson KL, Jensen MP, Carter GT. Survey of cannabis use in patients with amyotrophic lateral scle-rosis. Am J Hosp Palliat Care 2004;21:95-104.
114.Chiurchiù V, Leuti A, Maccarrone M., School of Medicine Bio-Medico University of Rome, Italy. J Neuroimmune Pharmacol. 2015 Jun;10(2):268-80. doi: 10.1007/s11481-015-9584-2. Epub 2015 Jan 20.
115.Pryce G, Baker D., Department of Neuroimmunology, Neuroscience and Trauma Centre, Blizard Institute, Handb Exp Pharmacol. 2015;231:213-31. doi: 10.1007/978-3-319-20825-1_7.
116.Zarei S, Carr K, Reiley L, Diaz K, Guerra O, Altamirano PF, Pagani W, Lodin D, Orozco G, Chinea A. A comprehensive review of amyotrophic lateral sclerosis. Surg Neurol Int. 2015;6:171.
117.Velayudhan L, Van Diepen E, Marudkar M, Hands O, Suribhatla S, Prettyman R, Murray J, Baillon S, Bhattacharyya S. Therapeutic potential of cannabinoids in neurodegenerative disorders: a selective review. Curr Pharm Des. 2014;20:2218–2230.
118.Croxford JL. Therapeutic potential of cannabinoids in CNS disease. CNS Drugs. 2003;17:179–202.
119.Emanuela Mazzon, Ph.D.,Sabrina Giacoppo, Neural Regen Research. 2016 Dec; 11(12): 1896–1899. DOI:10.4103/1673-5374.197125
120.Uma Suryadevara, Dawn M. Bruijnzeel, Department of Psychiatry and Neuroscience, University of Florida, Current Neuropharmacology, 2017, 15, 800-814
121.Soundara Rajan T, Scionti D, Diomede F, et al. Gingival Stromal Cells as an In Vitro Model: Cannabidiol Modulates Genes Linked with Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Cell Biochem 2016; doi: 10.1002/jcb.25757.
122.Carmen Mannucci, Michele Navarra, Department of Chemical, Biological, Pharmaceutical and Environmental Sciences, University of Messina, CNS & Neurological Disorders- Drug Targets, 2017, 16, 000-000
123.Francisco Espejo-Porras, Javier Fernández-Ruiz, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2018; 19: 377–386, DOI: 10.1080/21678421.2018.1425454
Medikal Cannabis (Tıbbi Kenevir) Türkiye © Copyright 2018