Başlamadan önce; söz konusu çalışmalar özellikle hayvanlar üzerinde yapılan deneyler hususunda birkaç noktayı detaylandırmak gerekir. Cannabinoidler üzerinde araştırma yapan aktivist bilim insanlarının belirttiğine göre; çoğu deneyde hayvanlar üzerinde kullanılan cannabinoid miktarı, insan tüketimi olarak dahi çok uçuk yükeklikte miktarlar olabilmektedir. Yani küçücük bir labaratuvar faresine verilen miktar cannabinoid, insan cüssesi için bile oldukça yüksek oranlara tekabül edebilmektedir.
İkinci bir hususda; cannabis ve cannabinoidlerin, ilgilenilen konularla alakasının araştırılması talimatını veren kuruluşlar; eğer devlet kurumları ise veya muhafazakâr yaklaşımları ile bilinen guruplarsa; ulaştıkları sonuçlar cannabis ve cannabinoidler lehine olduğunda bile, kullandıkları lisan neredeyse hep aynı karakteristik göstermektedir. Raporlarının giriş cümlelerinde, cannabisi “uyuşturucu” olarak anmaya devam edip, ulaştıkları cannabis lehine neticeleri; “araştırmanın yetersizliği”, “denek sayısının azlığı”, “tekrarlanmasının gerekliliği” gibi şerh cümleleri ile sonlandırmaktadırlar.
Bilimsel makaleleri okurken, tüm çalışmayı anlamak açısından elbetteki uzmanlığım yetersiz kalıyor. Her bir cümlenin, (hususen Tıp, Genetik alanındaki) bilim insanların önünde bir kez daha saygıyle eğilmemizi gerektirdiği muhakkak. Zilyon tane bilmediğiniz kelimenin karşılığı için Google a koşuyor, hemen hepsinde de söz konusu İngilizce kelimenin içeriğindeki bazı harflerin Türkçeleştirilmesinden ibaret bir tercümeyle başbaşa kalıyorsunuz. Basit bir örnek verelim; cümle içerisinde “neurogenesis” görüyorsunuz, Türkçe karşılığını aradığınızda “Nörojenez”i buluyorsunuz. Şanslıysanız bir yerde “nöronların doğuşu” gibi bir açıklamayla yetiniyorsunuz. Ya da “Dentate Gyrus”a rastladığınızda; "bu nedir, nerededir, ne iş yapar" gibi bir cevap için daha fazla eşelemeniz gerekiyor. Ki nadiren “Fimbria hippocampi ile gyrus parahippocampalis arasındaki, kenarlan girintili korteks şeridi” şeklinde bir yol tarifine rastlıyorsunuz. Artık bu "izah" ile kendinizi hangi sayfalarda bulacağınızı "kader" belirliyor. "Ha şurasıymış" ve "demek buymuş" diyebileceğiniz bir tamamlanmış bir "tıp sözlüğü" yok. Mevcut olanlarda aratacağınız terimlerin %90'nı bulamıyorsunuz. Anladığım kadarı ile, medikal okuyan arkadaşlar da, öğrendiklerini ingilizce/latincesiyle kavrayıp, bunların sivil lisana çevirmekle uğraşmıyorlar (gösterebileceğimizden daha fazla saygıyı hak ediyorlar).
Aşağıda alıntılanan bilgiler; yayımlanmış makalelerin tercümesi gibi bir kalkışma değil, konuya sivil halimle anlayabildiklerimden oluşan özet başlıklardan ibarettir. Konu hakkında detaylı kaynak eksikliği olduğu şu günlerde, bu özetlerin, bilim insanlarımızı bu alanda araştırmaya gerek görmelerini tetikleme ihtimali, yeterli bir motivasyon olmuştur. Yani esas niyetimin içeriği, makalelerde ortaya konan veriler, muhatabı olan uzman ya da öğrencilerin ilgisini çeker mi, fantezisidir!
Alkolizm ve Cannabis (Cannabinoidler) İlişkisi
Alkolizm; merkezi sinir sistemindeki çeşitli devrelerde uzun süreçte görülen değişiklikler sonucu ortaya çıkan, ardışık seyreden dönemlerde görülen yoksunluk ve nüksetme şeklinde karakterize edilmektedir. Bağımlılık; yoksunluk ve nüksetme döngüsünü kronik bir şekilde tekrarlayan çoklu bir sistemik bozukluğudur [1]. Gittikçe çoğalan bilimsel deliller göstermektedir ki; endocannabinoid sistem alkol bağımlılığını düzenleyen bio-kimyasal sistemler içerisindeki en ilintili olanıdır. Endocannabinoid sistem; dentate gyrusu da içeren beyinin birkaç bölgesinde oluşan yetişkin plastisitenin uzun süren bir formu olan yetişkin nörojenezini düzenler. Bu araştırmada yetişkin hipokampal nörojenesilerinin alkol ve cannabinoid reseptör agonisti WIN 55,212-2 (WIN)’ne karşı duyarlılığını inceledik. Özellikle akolizm nüksetmesi ile cannabinoid reseptör aktivasyonu ve yetişkin nörojenisi arasındaki potansiyel bağlantının varlığı analiz edilmiştir.
Sayısız araştırma ve deney sonuçları göstermektedir ki; endocannabinoid sistemin manipülasyonu alkol ilintili davranışları modüle etmektedir. Farmakolojik çalışmalar, cannabinoid reseptör agonistleri; alkol alımını, tercihini, nüksetmesini, alkol alma arzusu üzerinde etkisi bulunmaktadır [2]. Cannabinoid reseptör agonistleri bu etkileri azaltmakta veya tamamen engellemektedir [3].
Bulgular göstermektedir ki; yetşkin hipokampal nörojenisi uyuşturucu suiistimalinde anahtar rol oynamaktadır. Bu sebeple alkol bağımlılığı ve düşkünlüğünün tedavisine yönelik yeni stratejiler belirlenmesine hizmet edebilir [4].
Cannabis ve Alkol Kullanan Gençlerde; Öğrenme ve Hafıza Performansı
Yaşları 15 ila 19 arasında değişen (65’i ağır cannabis tüketicisi, 65’i cannabis kullanmayan) gençler arasında; görsel, sözel hafıza ve madde kullanımı, sarhoşluk/yoksunluk semptomları ile suiistimal, bağımlılık kriterlerinin uygulandığı mülakat değerlendirmeleri yapıldı.
Sonuçlar, daha önceki araştırmalarda deneylenen, ağır alkol tüketen gençlerin sözlü öğrenme ve hafıza performanslarını azalttığı yönündeki verileri doğruladı. ANCAK, söz konusu ilinti; aynı düzeyde alkol tüketen ancak aynı zamanda ağır cannabis tüketen gençlerde tespit edilemedi. Buna rağmen, uyarıcı veya anti-depresan ilaçları geçmişi olan alkoliklerin deney performansları, sağlıklı kontrol gurubundan önemli ölçüde kötü gerçekleşti. Ancak, cannabis tüketimi olan alkoliklerin performans verileri ile kontrol gurubu arasında ciddi bir fark gözlemlenemedi [5].
Yetişkinlerde ağır alkol kullanımı; özellikle hafıza başta olmak üzere, bilişsel bozukluklar, görsel-uzamsal ve yönetim işlevlerinde nöral fonksiyon bozuklukluları ile ilişkilidir [6]. Yakın zamandaki çalışmalar göstermektedir ki; cannabis, ağır alkol kullanımına bağlı olumsuz etkilerin zayıflatılmasında, azaltılmasında nörololik koruyucu etkisi olduğu tespit edilmiştir [7].
Beyin tarafından hastalık ve sakatlanmalara karşı görevlendirilmiş koruyucu mekanizmaların çoğu endocannabinoidlerdir [8]. Hayvanlar üzerine yapılan çalışmalar göstermiştir ki; başın sakatlanması durumlarında, yüksek seviyede 2-AG (2-arachidonoyl glycerol) endocannabinoidin; ödemin azalmasında, enfarktüs hacminin küçülmesinde ve hipokampal hücre ölümlerinin azalmasında ilişkisi olduğu tespit edilmiştir [9].
Cannabis bitkisinin ağırlıklı psikoaktif bileşeni olan Δ9-tetrahydrocannabinol
(THC) uygulandığında; çeşitli nöro-toksik bileşenlere maruz bırakılmış canlılarda; nöronal ölümlerde azalma ve beyinde sitotoksik karşıtı değişiklikler gözlemlenmiştir [10], [11].
Endocannabinoid Sistem; Merkezi Amigdalada, Alkol Etkilerinin Azaltılması ve İnhibitör İletimini Düzenler
Merkezi
Amigdala (CeA); alkol bağımlılığı üzerinde önemli bir rolü vardır. Davranışsal
ve nörokimyasal deliller, endocannabinoid
(eCB) sistemin etanol bağımlığı ve eğiliminde rolü olduğunu göstermektedir.
CB1 reseptörü antagonistinin
yönetilmesiyle alkole yönelimi ve tercihini azalttığı görülmüştür [12].
CB1 reseptörünün merkezi amigdaladaki rolü anlaşıldığında,
alkolizmin tedavisinde hedef odaklı bir gelişim imkânı sunabilir [13].
Tip 1 Cabbabinoid Reseptör (CB1);
Alkol Kaynaklı Karaciğer Fibrozunu Modüle Ediyor
Cannabinoid sistem (CS); hepatik fibroz, yağlanma ve iltihaplanmaların regule edilmesinde rol almaktadır. CB1 ve CB2 reseptörleri antifibroz regülasyonlarda rol almaktadır [14]. CB1 antagonistler alkol bağımlılığı tedavisinde, ciddi bir depresyona yol açmadan kullanılmıştır [15]. Aynı durum alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalarında da gözlemlenmiştir [16].
Cannabinoid Sistemin Farmakolojik Aktivasyonu/Engellemesi Alkol Yoksunluğu Kaynaklı Eksitotoksik Nöronal Aşırı Duyarlılığa Etkisi
Kronik alkol alımının birden kesilmesi, beyinde eksitotoksik hasarların oluşma riskini artırabiliyor. Cannabinoidlerin değişik modelde nöronal hasarlara karşı nöro-koruyucu olarak kullanıldığı bilinmekle beraber, alktol tüketiminin kesilmesi sonrası oluşabilecek eksitotoksik üzerinde etkisi daha önce araştırılmamıştır.
Bu araştırmada; etanol yoksunluğu N-Methyl-D- Aspartate (NMDA) artışı, nöronal ölüme yol açmıştır. Endocannabinoid sistemin (ECS) HU-210 cannabinoid agonisti ile uyarılması, özellikle etanol yoksunluğu nöronları içindeki, NMDA kaynaklı nöronal ölümleri azaltmıştır. Çalışmanın içeriğinde, endocannabinoid sistemin uyarılması ile, alkol yoksunluğu sırasında gelişen hipereksitabiliteye karşı koruyuduğu ilk kez ortaya konmuştur [17].
Cannabinoid Sistemin Patogenez İçerisindeki Rolü ve Alkol Bağımlılığının Tedavisi
Alkolün endocannabinoid sistem üzerindeki etkisi oldukça komplex ve moleküler seviyede değişimleri içermektedir. Deneysel çalışmalar, CB! Reseptörlerin, alkol tüketimi ve regülasyonunun nöro-kimyasal mekanizması üzerinde önemli rolü olduğunu ortaya koymuştur. SR141716 (rimonabant) CB1 reseptör agonisti; gönüllü alkol alımını ve tüketim arzusunu ciddi ölçüde azalttığı, farklı deneysel araştırmalarda ortaya konmuştur [18].
Şizofreni ve İlgili Psikoz Bozukluğu Olan Kişilerin; Alkol ve Cannabis Tüketimi Ölümlülük Oranı
Psikoz bozukluklarda madde kullanımının ölümlülük oranı üzerindeki etkisi detaylı çalışılmamıştır. Bu çalışmada; psikoz bozukluğu olan 762 hasta, 4-10 yıl boyunca madde kullanımı ve ölümlülük riski üzerinde incelemelerde bulunulmuştur. Madde kullanımı; düzenli, ağır veya suiistimal veya bağımlı olarak sınıflandırılmıştır. Cox modelinde öngörülen ölüm riskinin cannabis kullananlarda daha düşük olduğu görülmüştür. Tüm 5 ve 10 yıllık ölüm riski cannabis kullananlarda, kullanmayanlara oranla daha düşük çıkmıştır. Aynı hastalık semptomlarına sahip ve aynı tedaviyi sürdürmekte olan hastalar içerisinde cannabis kullananların, kullanmayanlara oranla daha düşük ölüm riski gözlemlenmiştir [19].
Endocannabinoid Sistem: Alkol Kaynaklı Eğilimlerin Tedavisinde
En Yeni Moleküler Hedef
Önemli sayıda deliller göstermektedir ki; Endocannabinoid sistem (ECS) alkole karşı tolere gelişimi, bağımlılığı ve bırakmanın ardından yeniden nüksetmesi üzerinde oldukça önemli rolü bulunmaktadır. Yakın dönem çalışmaları; ECS’nin farmakolojik manipülasyonun sadece alkolün doğrudan zorlayıcı yönlerinin bloke edilmesinde değil, aynı zamanda alkol bağımlılığın nüksettiği davranış anormalitesinin hafifletilmesinde de oldukça etkili olduğunu göstermektedir. Bir yığın delil, ECS hedefli geliştirilecek ilaçların, alkolizm kaynaklı davranış bozuklukların giderilmesinde etkili olacağına işaret etmektedir [20].
Entopedunküler Nükleus (EP) İçerisindeki Endocannabinoid/GABA Etkileşimi
Alkol Alımını Modüle Etmektedir.
Alkol tüketim bozukluğu; tüketim davranışının kötü kontrolü ve motivasyon sistemleri tarafından yönetilen kompulsif davranıştır. Endocannabinoidler (eCB) alkol alım mekanizmaları ile ilintilidir. Entopedunküler Nükleus (EP) Cannabinoid Reseptör 1 (CB1R) endocannabinoidinin alkol arayışı, alımı davranışları üzerindeki rolü bilinmemekle beraber, bu çalışmada; endocannabinoid sistemin (eCBS) sıçanlardaki EP de GABA aktarımı ile etkileşimi araştırılmıştır.
10 gün boyunca alkol alımı gerçekleştirilen sıçanlarda EP’ye; 11. Gün itibarı ile ya anandamide (AEA, CB1 reseptör agonisti), AM251 (CB1R ters agonisti), baklofen (BAC, GABAB reseptör agonisti) veya CGP35348 (GABAB reseptör agonisti) verildi.
Sonuçlar göstermiştir ki; EP’ye uygulanan AEA, alkol tüketimini azaltırken, AM251 ve BAC verilen bağımsız deneklerde alkol tüketiminde artış tespit edilmiştir. AEA ve CGP35348 AM521’in tesir ettiği alkol alımını önlediği gözlemlenmiştir. Eldeki veriler göstermektedir ki; EP’deki eCBS fonksiyon bozukluğu alkol ve diğer uyuşturucuların bağımlılığı ve suiistimali üzerinde hayati rol oynamaktadır [21].
Psikoaktif Madde Kullanan Sürücülerin, Ciddi Yaralamalı Kaza Riskleri Araştırması
(*) Önce Bizim Uyarımız ve Yaklaşımımız: Aşağıda örneklendirilen araştırma ve benzerlerinde cannabis tüketiminin dahil olduğu kazaların çoğunda alkolle beraber alınması söz konusu olmasına rağmen, çeşidi, miktarı ne olursa olsun, Psikoaktif madde etkisi altındayken araç kullanılmaması, kendi ve olası diğer kurbanların hayatlarını riske atacak eğilimlerden kaçınılması gerektiğini vurgulamak isterim. Ne siz kullanın ne de araç kullanacak kişinin kullanmasına izin vermeyin!
Rapor: Belçika, Danimarka, Finlandiya, İtalya, Litvanya ve Hollanda’dan seçilen, ciddi yaralanmalı 2490 kaza dosyası verileri incelenmiştir. Kontrol örnekleri içinde yine aynı ülkelerin; zaman, yol tipi ve mevsimlerin dikkate alındığı 15 Bin 832 kaza dosyası ele alınmıştır.
Analizi tamamlanan sonuçlara göre, ciddi yaralanmalı kazalara yol açan en yüksek risk faktörü; tek başına ya da diğer psikoaktif maddelerle beraber tüketilmiş alkol başı çekmektedir. İkinci en yüksek risk faktörünü ise; çeşitli ilaç kombinasyonları, amfetaminler ve reçeteli opioidler oluşturmaktadır. En düşük risk gurubunda ise cannabis ve reçeteli benzodiazepinler yer almaktadır (*) [22].
Cannabis Alkol Tedavisinde Alternatif İlaç Olarak Düşünülebilir mi?
Alkol bağımlılığında cannabisin alternatif ilaç olarak reçetelendirilmesi, alkol tüketimine bağlı problemlerin yanı sıra, alkol bağımlılığının azaltılmasında etkili olabilir. Chick J ve Nutt DJ, Alkolizm tedavisinde, olası alternatif ilaç kriterlerini şu şekilde belirlemiştir;
1- Alkol kullanımını ve ona bağlı zararlarını azaltmalıdır.
2- İdeali herhangi bir zararının olmamasıdır, ya da en azından alkolün kendisinden daha az zararlı olmalıdır.
3- Yanlış kullanılması, alkolden daha az olmalıdır.
4- Alkolün yerine kullanılmalı, alkolle beraber alınmamalıdır.
5- Doz aşımı (overdose) alkolden daha güvenli olmalıdır.
6- İdeali doz aşımı riskinin olmamasıdır.
7- Sağlık ve ekonomik yönden, kayda değer ölçüde kazanım sunabilmelidir [23].
Gittikçe artan sayıda çalışmalar; cannabis alkol tedavisinde alternatif bir tedavi aracı olarak düşünülebileceğini önermektedir [24], [25], [26].
Cannabisin, Chick ve Nutt’ın belirlediği, alternatif tedavi kriterlerini karşılayıp karşılamadığı üzerine yapılan çalışma sonucu yayınlanan makalede; “Cannabisin bütün kriterleri tatmin edici ya da kısmen tatmin edici bir şekilde karşılandığı” sonucuna varmışlardır [27]. Tabi böyle bir sonuca varılmasının hemen akabinde; “öyle ama” ile başlayıp, “daha fazla deney ve gözlemin yapılması”na giden şerhlerin eklenmesi ihmal edilmemiştir. Aynı çalışma da “Benzodiazepen” ve γ-aminobutyric asit
(GABA) agonistin de umut vadeden alternatifler olabileceği ancak, yapılan bir seri çalışmada benzodiazepinlerin bağımlılığın nüksetme süresini uzatabileceği ve Amerikan Psikiyatri Birliğinin beyanında; benzodiazepenlerin yüksek bağımlılık potansiyeli sebebiyle, madde suiistimali veya bağımlılık geçmişi olanlara reçetelendirilmesinden kaçınılması gerektiği uyarısında bulunulmaktadır [28], [29].
Farelerde Yapılan Deneylerde; Cannabinoid Reseptör 2 (CB2) Agonisti
ß-caryophyllene (BCP)'in Gönüllü Alkol Alımını Azalttığı, Alkol Kaynaklı
Tercih ve Hassasiyetleri Hafiflettiği Gözlemlenmiştir.
Yakın zamana ait pek çok çalışma; Beyindeki CB2 cannabinoid reseptörünün “alkol öldül” içerisinde ciddi rolü olduğunu göstermektedir. Esasında etanol (EtOH)ün güçlendirici etkilerinde cannabinoid nörotansmisyonun dahil olduğu giderek daha belirgindir.
CB2 reseptör Agonisti ß-caryophyllene (BCP) dozuna bağlı olarak alkol tüketimini ve tüketimini azalttığı görülmüştür. Deney gözlem sonucunda, CB2 reseptör sisteminin alkol bağımlılığı ve hassasiyeti üzerinde etkisi olduğu ve alkolizm tedavisinde farmakolojik hedef olarak dikkate alınma potansiyeli göstermektedir [30].
Çalışan Bellek Ağı Fonksiyonu ve Madde Kullanımı Arasındaki İlişki.
Ağır Cannabis Kullanıcıları ve Kontrol Gurubu Arasında Yapılan
ve 3 Yıl Süren fMRI Çalışması:
Yönetici fonksiyonların yetersizliği, bağımlılık geliştirme üzerinde önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle çalışma- belleği, uyuşturucu kullanımının seyrinde güçlü bir belirleyici olabilir. Fakat kronik madde kullanımı bu işleyişi zayıflatabilir, hatta bozabilir.
22 ağır cannabis kullanıcısı ile 23 cannabis kullanmayan hasta üzerinde 3 yıl süren incelemelerde bulunuldu. Cannabis kanyaklı problemlerin seyri değişiklik göstermeden aynı kalırken, alkol kaynaklı problemler, nikotin bağımlılığı ve yasadışı psikotrop maddelerin kullanılmasında artış gözlemlendi.
Davranış performansı ve çalışma bellek fonksiyonlarına dair ayrı ayrı gerçekleştirilen n-back test sonuçları; ağır cannabis kullanıcıları ile kontrol gurubu arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Ortalama ya da ağır cannabis kullanımının çalışan-bellek ağı fonksiyonlarını değiştirmede etkisi tespit edilememiştir [31].
Cannabis, Alkol, Tütün ve Diğer Yasadışı Uyuşturuculara “Maruz Kalma Limiti” Karşılaştırmalı Risk Değerlendirmesi
“Modern Avrupa da Bağımlılık ve Yaşam Biçimi” adlı Avrupa birliği araştırma projesinde; risk değerlendirme metodolojisi olarak “Maruz Kalma Limiti” [Marigin of Exposure (MOE)] kullanılmıştır. MOE, Avrupa’da 2005’te kullanılmaya başlamış, kanserojen ve genotoksik bileşenlerin risk değerlendirmesinde tercih edilen metod olmuştur. Açıkça; MOE rakamı ne kadar düşükse, insan için risk oranı o kadar yüksek olduğu anlamanına gelmektedir.
Araştırma sonuçları göstermektedir ki; uyuşturucuların gösterdiği risk faktörleri arasındaki değişkenlik çok uç noktalardadır. Bireysel maruz kalmada, Alkol, Tütün, Kokain ve Eroin; MOE değeri 10 olarak, “Yüksek Risk” kategorisinde yer almıştır. Amfetamin tipi uyarıcılar, Ecstasy ve benzodiazepine tipi diğer uyuşturucular ise MOE 100 ortalaması ile “risk” kategorisinde yer almıştır. Sadece cannabis bunların dışında kalmış ve MOE 10,000 ile “düşük risk” kategorisinde değerlendirilmiştir. Alkol en yüksek MOE riskiyle 10 da yer alırken, Cannabis 10 Bin kat daha düşük risk sınıfında yer almıştır [32].
Medikal Cannabis Hastaları Arasında, Reçeteli Ağrı Kesicilerin Kullanımı:
Ağrı Düzeylerinin, İşlevselliği, Alkol ve Diğer Uyuşturucuların Kullanımı
Güneybatı Michigan’da 273 medikal cannabis hastası içerisinde yapılan araştırmada; reçeteli ağrı kesici kullanan hastalar, cannabisi ağrıların azaltılması yönünde daha etkili olarak derecelendirmiş ve reçeteli ilaçları kullanmamaya teşvik ettiğini rapor etmiştir [33].
Alkol ve Cannabinoidler; HIV Enfeksiyonu ve İnsanlarda Monosit Türetimli Dendritik Hücrelerin (MDDC) Fonksiyonlarını Farklı Şekilde Etkiler
İnsanlarda bağışıklık-yetersizliği virüsü (HIV) enfeksiyonu sürecinde alkol, iltihaplanmaları artırdığı bilinmektedir. Bunun karşısında cannabis anti-enflamatuar bir rol üstlendiğini kanıtlamıştır. Cannabinoidler HIV-1 eneksiyonuna duyarlılığı düşürdüğü ve makrofajlarda HIV replikasyonu zayıflattığını göstermiştir.
Yapılan deneylerde, THC ve CB2 agonisti, JWH-015 uygulanmış hücreler, akolle karşılaştırıldığında oldukça ciddi oranda düşük endositoz seviyesi göstermiştir [34].
Reçeteli İlaçlar, Alkol ve Diğer Maddelerin Kullanımı Yerine,
Cannabisin Alternatif İlaç Olarak Değerlendirilmesi
Kanada da cannabisi tedavi amaçlı kullanan, 470 yetişkin üzerinde; cannabisin ilaç olarak kullanılmasının, alkol, yasadışı uyuşturucular veya reçeteli ilaçların yerine alternatif olup olamayacağı hususu incelenmiştir.
Bulgu sonuçları; cannabisin alternatif ilaç olarak kullanımı, alkol, yasadışı uyuşturucular ve reçeteli ilaçların hepsinde; zararlarının azaltılmasında, bağımlılığının veya yoksunluk tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir [35].
Cannabinoid Ligandlar ve Alkol Bağımlılığı:
Umut Vadeden Bir Tedavi Aracımı Yoksa Şarlatanlık mı?
Cannabinoidler; geniş bir yelpazeye yayılan tedavi edici potansiyeli sebebiyle, hali hazırda bu bileşenlere olan ilgiyi gittikçe artmaktadır. Cannabinoidlerin; akut veya nöropatik ağrıların tedavisi dahil, olası klinik kullanımları, çeşitli çalışmalar tarafından önerilmiş durumdadır. Buna ilaveten, bazı gözlem sonuçları, cannabinoid reseptör antagonistlerinin, dünyanın en önemli sağlık sorunlarından biri olan, alkol bağımlılığı ve eğiliminin tedavisinde etkili olabileceğini belirtmiştir. Alkol ve cannabinoid agonistler arasındaki sinerji, ikisinin birlikte kullanılması durumunda bazı istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkarmaktadır. CB1 agonistlerinin uygulanması, alkol tüketiminde ciddi bir azalmaya yol açmaktadır. Ayrıca cannabinoid antagonistler alkol yoksunluğu semptomlarının hafifletmektedir.
Akut veya kronik alkol kullanımı sırasında, cannabinoid ligandların (agonistler ve antagonistler) etkisi üzerine odaklanan bu araştırmalarda; Cannabis bitkisinin çiçek olarak veya çiçeklerin reçine (trichome) kısmının ekstrakte edilmesiyle, her iki ürünün içeriğindeki pek çok biyolojik olarak aktif bileşenleri (en önemlisi delta-9-tetrahydrocannabinol (D9-THC) olan cannabinoidler) içeren konsantre veya çiçek hali ilaç olarak değerlendirilmiştir.
Dünya Sağlık Organizasyonu yaklaşık olarak 147 milyon insanın cannabis kullanıcısı olduğunu tahmin etmektedir [36]. Gittikçe artan sayıda ülke cannabisin tedavi amaçlı kullanımına yeşil ışık yakmaktadır. Örneğin Çek Cumhuriyeti; özellikle, AIDS, Kanser gibi ölümcül hastalarda, kemoterapi kaynaklı bulantı, kusma yan etkilerine karşı medikal kullanımına izin vermektedir [37]. Ayrıca cannabisin MS hastalarındaki spastisitelerinde rahatlamalarını sağladığı ortaya konmuştur [38].
Şurası önemli bir husus ki, alkol suiistimali eğilimi olan insanlar aynı şekilde cannabis kullanımını da suiistimal edebilmektedir. Çeşitli çalışmalar, cannabinoid agonistlerin etkli bir şekilde alkol tüketimini azalttığını ortaya koymakla birlikte, ikisinin birlikte kronik bir şekilde kullanılması akıl ve beden sağlığı üzerinde hasar verici neticeleri olacağı öngörülmektedir.
Doğal olarak oluşan cannabinoidler; ana aktif bileşeni delta-9-tetrahydrocannabinol (D9-THC) ve psikoaktif olmayan cannabidiol (CBD) başta olmak üzere diğer cannabinoid guruplarını üreten cannabis bitkisinden elde edilmektedir. Bu bileşenler pek çok hastalığın tedavisinde kullanışlı olabilecektir. CBD; nöroprotektif ve nörojenik etkileri olduğunu kanıtlarken, THC geniş bir yelpazede antinosiseptif ilaç olarak kullanılmıştır [39], [40], [41].
Dronabinol: Sentetik D9-THC ilacıdır. Ancak sadece çok zayıf CB2 agonisti olarak davranabilmekte ve iştah uyarıcı olarak HIV ve anoreksi hastalarına reçetelendirilmektedir. Beal’ın araştırması [42] göstermiştir ki; günde 2 kere alınan 2,5mg Dronabinol kapsülleri, ortalama 0,4kg kilo kaybına karşın 0,1 kg geri kazanımını sağlayabilmiştir.
Nabilone (Cesamet): Bir diğer sentetik cannabinoid ilacıdır. Bu bileşenlerde kanser kemoterapisine bağlı bulantı tedavisine yönelik kullanılmaktadır [43]. Nabilone aynı zamanda, fibromiyalji hastalarında ağrıların bastırılmasında ve fonksiyonak kapasitelerinin artmasında etkili olduğu belirtilmiştir [44].
Sativex: cannabinoid reçinesinin konsantresinden elde edilen bir ilaçtır. Hem D9-THC hemde CBD (1:1 oranda) içermektedir ve nöropatik ağrılar ve spastisiteye karşı, Türkiye dahil pek çok ülkede reçetelendirilmesine izin verilmektedir [45].
Endocannabinoid Sistem (eCBs) ve Alkol ilişkisine dönecek olursak; eCB sistem, duygusal teptilerde, hafıza, öğrenme ve ödül sistemlerinin modülasyonunda müdahil durumdadır. Alkol kaynaklı bozukluklarda bu sistemin müdahil olduğu pek çok endikasyon bulunduğu bilgisi önemlidir. CB1 reseptör fonksiyonu; mezokortikoimbik dopaminerjik projeksiyonları ve uyuşturucu arayışı motivasyonlarının fonksiyonel modilasyonunda rol oynamaktadır [46], [47], [48], [49].
Farelerde yapılan deneylerde; kronik alkol sarhoşluğunun orta beyinde eCB seviyesinde düşüklüğe ve limbik ön beyinde AEA seviyesinde artışa yol açtığı belirlenmiştir [50]. Limbik bölgedeki yükselmiş AEA seviyesi, ki uyuşturucu işlemlerinin anahtar bölgesidir, sinaptik iletimde eCB kaynaklı yükselmeler de, alkol bağımlılığı unsurlarının oluşmasına götürebilir.
Bazı çalışmaların göstermektedir ki; alkolün yanında cannabinoid reseptör antagonistlerin beraber uygulanması, alkol suiistimali tedavisinde oldukça etkili olabileceği raporlanmıştır. Ancak bu etkiler hali hazırda sadece hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda ortaya konulan verilerdir. Cannabis, hayvanlarda alkol tüketimi isteğini yoğun bir şekilde artmasına yol açarken, cannabis tüketen insanlarda ise alkol tüketilmesini azaltması gerçeği, oldukça önemli ve enteresan bir örnektir [51].
Cannabinoid Reseptör 2 (CB2); Makrofaj Otofaji Yoluyla,
Alkolik Karaciğer Rahatsızlığına Karşı Koruyor
Kuppfer hücreleri, karaciğierin yerleşik makrofajlarıdır ve alkolik karaciğer patogenezisinde önemli rol oynamaktadır. Daha önceki çalışmalarımızda; CB2 reseptörünün, alkol kaynaklı iltihaplanma ve yağlanmaları Kuppfer hücre aktivasyonlarını düzenleyerek, alkolik karaciğer hastalığına karşı koruma sağladığını göstermiştik. Bunun altında yatan etkilerin mekanizmasını araştırdığımızda, hipotezimize göre; Kuppfer hücreleri içerisindeki, CB2 reseptörünün iltihap önleyici özellikleri otofajinin aktivasyonu ile mümkün olmaktadır. Sonuçlarımız göstermektedir ki; makrofajdaki CB2 reseptörü akviasyonu, alkol kaynaklı yağlanmalara karşı koruma sağlamaktadır [52].
Alkol ve Cannabis Sarhoşluğu Sırasında Sübjektif Saldırganlık
Alkol tüketimine bağlı agresif davranışların ortaya çıkışı (sarhoşluk saldırganlığı) global seviyede oldukça sık rapor edilmiştir [53]. Cannabis sarhoşluğunun ise bilindiği kadarı ile çoğu insanda böyle bir agresifliğe yönelttiğine rastlanmamakla birlikte [54], bazı spesifik alt guruplarda, örneğin şiddet eğilimi olan klinik topluluklarda alkolle benzer etkiyi gösterebilir [55]. Ancak çalışmalarda; akut ve kronik cannabis tüketimi sonrası, erkeklerde testosterone seviyesini azalttığı [56], aralıklı tüketenlerde ise, kortizol seviyesini artırdığı tespit edilmiştir [57].
Ağır alkol tüketen, normal cannabis kullanıcıları ve kontrol gurubu üzerinde yapılan deney sonuçları göstermiştir ki; Ayık durumdaki bütün guruplar, saldırganlığa maruz kalmalarının akabinde, sübjektif saldırganlıklarında artış gözlemlenmiştir. Tek başına alkol sarhoşluğunda, saldırganlığa maruz bırakılmasının ardından sübjektif saldırganlıkta artış gözlemlenmiştir. Aynı deneyde cannabis kullanıcılarında ise saldırganlığın azaldığı tespit edilmiştir.
Alkolün, agresif duyguları tetikleyici etkisine karşın cannabisin agresif duyguları yatıştırıcı etki gösterdiği sonuçlarına ulaşılmıştır [58].
Columbia Üniversitesi Raporu: Cannabis, Uyuşturucu Bağımlılığı ve Akıl Sağlığı Problemlerin Tedavisinde Yardımcı Olabilir
Çalışmanın lideri, Colombia Üniversitesi Psikoloji Prof. Zach Walsh, “opioid ağrı kesici ilaçların ağır yan etkileri ve zararlarını azaltmak veya ilaç alımını bırakmak için cannabisin kullanabileceğini” ifade etmiştir.
Medikal cannabis kullanımı ve akıl sağlığı üzerine yapılan bu kapsamlı sistematik inceleme, cannabisin; depresyon, Travma Sonrası Stres Bozukluğunda (PTSD) ve sosyal anksiyete semptomlarının azaltılması veya giderilmesinde etkili olduğuna dair delillere ulaşmıştır. Ancak, inceleme cannabisin Bipolar Kişilik Bozukluğu ve Psikoz durumlarında kullanılması önerilmemesi sonucuna varmıştır [59].
Alkol veya Alkol Alımı Olmadan, Cannabisin Araç Sürüşü Üzerindeki Etkileri
(Konu üzerindeki duruşumuz: miktarın azlığı veya çokluğuna bakılmaksızın, sakinleştirici veya uyarıcı maddelerin etkisi altındayken asla araç kullanmayınız, yanınızdaki insanın da böyle bir riski almasına müsaade etmeyiniz.)
D9- tetrahydrocannabinol (THC), alkol ve kontrol guruplarından oluşan deney sonuçları; THC’nin ortalama hızı düşürürken, takip mesafesinde artışa, Alkol alımının ise Standart Sapma (SS) hızında, ortalama hızda artışa sebebiyet verdiğini göstermiştir [60].
Cannabisin, Esansiyel Tremor "Üzerindeki Etkisi,
Alkol ve Diğer İlaçlarla Karşılaştırması (Vaka Raporu)
Esansiyel Tremor (ET): “Türkçe ’de iyi huylu tremor hastalığı olarak kullanıyoruz. Bu hastalık kendisini sadece titremeyle gösteren, Türkiye’de 40 yaş üstü toplumda sıklığının %4 civarında olduğunu bildiğimiz en sık görülen hareket bozukluğu olarak tanımlayabiliriz.” (Prof.Dr. Okan Doğu, Parkinson Hastalığı Derneği).
J.B. emekli psikolog ve uzun süre ailede uzun süredir devam eden genetik ET hastasıdır. Standart tedavi uygulamaları denenmiştir ve bunların etkileri; Primidone: kısmen etkili olmakla birlikte, erektil disfonksiyon ve anorgasmide yan etkilerine maruz kalmıştır. Propranolol: Hafif etkili olurken, kardiyoloğu tarafından Metopropol ile değiştirilmiştir. Gabapentin etkisiz olurken, GI sıkıntısına yol açmıştır. Topiramate aynı şekilde etkisiz olmuştur. Diazepam ve Alkol: etkili olmakla birlikte, sakinleştirici etkileri sebebiyle nadiren kullanılmıştır.
Hasta; yasal, THC içermeyen cannabis, THC içeren cannabis ve alkol alımında el yazısındaki değişiklikleri kayıt altına alınır. El yazısının alkol ve THC içeren cannabis tüketiminde ilerleme gösterirken, THC içermeyen cannabis alımında herhangi bir ilerleme kaydedilmemiştir.
Konu üzerinde yapılan diğer ufak araştırmalar, vaka raporlarında; cannabisin Parkinson Hastalığı ve MS hastalıklarına bağlı titremelerde etkili olduğu bildirilmiştir [61].
DNA Metilasyonu ve Histon Modifikasyonu Odaklı:
Alkol ve Cannabinergic Etkiler Arasındaki, Epigenetik Etkileşimler
Epigenetik çalışmalar bizi, kronik durumlarda oluşan mekanizmaları daha derinlemesine anlamaya yöneltmiştir. Alkol bağımlılığı vakasına baktığımızda, Milli Alkol Bağımlılığı ve Suistimali Enstitüsü raporuna göre sadece ABD’de 16 milyon insan, Alkol Kullanım Bozukluğundan (AKB) muzdarip bir şekilde yaşamaktadır. Davranışsal terapi, nüksetmenin önüne geçmeye çalışan ilaçların varlığına rağmen, alkol mekanizmasının nasıl işlediğini bilinmemesinden ve bu sebeple hedef odaklı ilaçların geliştirilmesi imkânı olmadığından, kesin bir tedavisi bulunmamaktadır.
Yakın zamanda, cannabinerjik mekanizmaların, AKB içerisindeki etkilerine dair araştırma raporları, alkol kaynaklı organ hastalıklarının moleküler mekanizmalarını açıklamaya çalışan araştırmalara yönelik heyecan yaratmıştır. Bu sayede, AKB’yi tedaviye yönelik yeni stratejik yaklaşımlara ulaşılacağı düşünülmektedir.
Epigenetik: (DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan, ama aynı zamanda ırsi olan, gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Yaşam stili, beslenme alışkanlığı, spor gibi çevresel faktörlerin genlerin aktivitesini düşürmesi veya yükseltmesi ile ortaya çıkan rahatsızlıkları inceler." Mehmet Saltuerk / The Institute for Genetics of the University of Cologne) Conrad Waddington tarafından (1940) ortaya konmasının ardından gen ifadesini bambaşka bir boyuta getirmiştir. 70 yıldan fazla zaman geçmesine ve arşivimizde bu konu üzerinde 18,000’den fazla araştırma makalelerinin varlığına rağmen gen ifadesi ve epigenetik regülasyonunu anlama yolunda daha gidilecek çok uzun yolumuz var.
Alkolün Epigenetic Mekanizmaları: Alkol tüketiminin en ağır zararı karaciğer üzerinedir. Alkolün epigenetic modülasyonunu ortaya koyan Park PH çalışmasında; 24 saatlik alkole maruz kalmanın ardından; asetillen (ac) Histon H) 3 teki, 9ncu lysine (K9)’de (H3K9ac) üst seviyelere yükseldiği gözlemlenmiştir [62]. Bu çalışmayı takiben; farelerin alkole maruz kalmasını müteakip hepatik stellat hücreleri içerisinde, H3K9ac’te aynı doz ve bağımlılık zamanındaki artış, gözlemlenmiştir [63]. Sıçanların karaciğer, akciğer ve dalak dokularında alkol alımı (in-vivo) sebebiyle H3K9ac’de modülasyon gözlemlenmiştir [64]. Kronik alkole maruz kalmaya müteakip, sıçanların karaciğerindeki H3K9ac’de artış görülmüştür [65].
Hepatik bölgenin dışında, beyindeki alkol kaynaklı epigenetik etkiler üzerinde de çalışılmıştır. Akut alkole maruz kalma sebebiyle, Sıçanların amigdalasında; Histon 3 (H3) ve 4 (H4)deki asetilasyonda, CREB bağlanan protein (CBP) ve HDAC aktiviteleri içerisinde azalma görülmüştür [66]. Alkolik beyinlerde [67], özellikle Hipokampusta [68] alkole maruz kalmaktan kaynaklı olarak H3K4 metilasyonunda artış görülmüştür.
Alkol ve DNA Metilasyonu: Histone modifikasyonlarının yanı sıra, alkol alımı DNA metilasyonunndaki modülasyonla yakından ilintilidir. Yakın zamandaki çalışmalar; ergenlik sürecinde yoğun miktarda alkol alımı, hipotalamusdaki DNA metilasyon genetik yapısında değişikliklere yol açmaktadır [69].
Cannabinoidler ve Endocannabinoid Haberleşme: Cannabidiol (CBD) potansiyel terapi uygulamaları olduğunu göstermiştir. Bunun yanısıra THC’nin bağışıklık yetmezliğine yol açan virüse karşı tedavi edici potansiyeli bulunmaktadır [70], [71]. Endocannabinoid haberleşme G-Protein Çift reseptörlerine (GBCRs) dayanmaktadır. Ki bunlar cannanioidlerin hareketlerinden sorumlu ana reseptörlerdir [72]. CB1 reseptörleri öncelikli olarak beyinde ve alt seviyelerinde bulunmuştur. CB2 reseptörleri ise öncelikli olarak bağışıklık hücrelerinde ve hematopoetik hücrelerinde, kısmen beyin ve pankreas içerisinde bulunmuştur [73], [74], [75]. Cannabinoidlere duyarlı, CB1/2 olmayan bir diğer reseptör GPR55 de yine; insan beyninde, karaciğerde ve bağışıklık hücrelerinde bulunmuştur [76], [77]. Araştırmalar göstermektedir ki, GPR55 çok sayıda cannabinoid tarafından hedef alınmaktadır ve ilginç olanı THC tarafından, CB1 reseptörü ile aynı potansiyelde ama daha etkili bir şekilde aktive edilmektedir [78].
Cannabinoidlerin Epigenetik Mekanizmaları: Cannabinoid haberleşmeyi düzenleyen mekanizmalar üzerine sınırlı sayıda yazın mevcuttur. Yakın zamandaki çalışmalar cannabinoid haberleşme sebebiyle oluşan histon modifikasyonlarına odaklanmıştır. THC’nin çoklu histon modifaksyonunu modüle ettiği ve bu modifikasyonların antijenlerdeki spesifik T hücreleri yanıtlarının THC kaynaklı olduğu belirtilmiştir [79].
Raporlar göstermektedir ki; cannabinoidlerin epigenetik etkileri, cannabinoidlerin, nöronal ve bağışıklık hücreleri fonksiyonlarını, histon modifikasyonları veya DNA metilasyonunu değiştirerek modiye etme yeteneğini ortaya koymaktadır [80].
Alkol ve Cannabinergic İlişkiler: Beyindeki ödül haberleşme mekanizmaları ile ilintili olan alkol ve endocannabinoid sistem arasındaki ilişki, cannabinoidler ve reseptörlerinin alkol kullanım bozukluğunun tedavisi için farmakolojik ilaç geliştirilmesi için hedeflendiğinden beridir yaygınca araştırılmaktadır. Cannabinoid sistem görülüyor ki, retrograde haberleşmeye etki edip, nörotransmitter salınımı baskılayarak bağımlılığın regülasyonunda önemli görevi bulunmaktadır. Bu sinaptik aktivite alkol dahil diğer madde bağımlılığının altında yatan mekanizmalarda rol almaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, cannabinoid reseptör agonist ve antagonistlerin alkol alımını etkilediğini göstermektedir [81].
Karaciğer makrofajlarında CB2 reseptör aktivasyonu; farelerde alkol kaynaklı yağlanmalara karşı hepatik iltihaplanmayı bloklayarak koruma sağladığı görülmüştür [82]. İnsan üzerine yapılan çalışmalar; cannabinoid haberleşmeler ile alkole maruz kalma ile ilişkilendirilmesi 2016’da yeniden değerlendirilmiştir. Alkole maruz kalma, beyindeki endocannabinoid sistem aktivitelerini artırmakta, bu da alkol tüketimi ile direkt bağlantısı olan CB1 bağlanmasını azalmasına yol açmaktadır [83]. CB1 reseptör seviyesinin artırılmasının, AKB’nun en kritik evresini oluşturan, alkol yoksunluğuna bağlı negatif etkilerin giderilmesinde kullanılması yönünde araştırmalar yapılmaktadır [84]. Beyin ve karaciğerden farklı olarak, alkol ve cannabinoidlerin bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerindeki farklılıklar üzerindeki yeni değerlendirme; cannabis suiistimal eden kişilerin, alkol suiistimali edenlerle oranla periferik dendritik hücrelerindeki iltihaplı stokinlerin salgılarında düşüklük tespit edilmiştir [85].
Alkol ve cannabinoid aktivitesi arasındaki etkileri arasındaki bağlantıyı gösteren, muazzam sayıda çalışmalara baktığımızda görmekteyiz ki; cannabinoid reseptör agonist ve/veya antagonistleri alkolün zararlı etkilerini tersine çevirebilir veya alkol alımını azaltabilir. Epigenetiğini anlamamız bize alkol ve endocannabinoid haberleşme mekanizmasını nihayetinde çözmemizi sağlayabilecektir [86].
Cannabidiol (CBD); Farelerde Alkol Tüketimi, Motivasyon ve
Yeniden Nüksetme Riskini Azaltıyor
Dünya Sağlık Örgütü raporuna göre; Alkol Kullanım Bozukluğu (AKB), dünya genelinde halk sağlığını tehdit etmektedir [87]. Halihazırda farmakolojik tedavi görenler veya psikolojik terapiye katılanların, klinik verileri oldukça kötü görünmektedir. Tedavi gören hastaların yaklaşık %70’inin 1 yıl içerisinde yeniden içmeye döndüğü belirtilmektedir [88].
Deney sonuçları; Cannabidiolun (CBD) alkol alımını zorlayıcı unsurları, motivasyonu ve yeniden başlama riskini azalttığını göstermektedir. Bu bulgular, CBD’nin alkol kullanım bozukluğunun tedavisi yönünde faydalı olabileceğini güçlü bir şekilde önerir [89].
Medikal Cannabisin (MC), Opioid Ağrı Kesiciler, Anksiyete ve Uyku İlaçlarının Yerine Reçetelendirilmesi
Yakın zamanda yapılan epidomiyolojik çalışma; medikal cannabisin (MC) yasallaştırıldığı eyaletlerdeki opioid doz aşımı ölümlerinde ciddi bir azalma olduğunu göstermiştir. Bir teoriye göre bu feonomenin sebebi, yasal medikal cannabisin opioid ilaçlar yerine kullanılma potansiyelinden kaynaklanmaktadır.
New England, medikal cannabis hastaları (1,513 kişi) arasında; medikal cannabisin opioidler üzerinde gösterdiği etkilerin, diğer psikoaktif ilaçlar üzerinde de geçerli olup olmadığı araştırıldı. Düzenli opioid alan hastaların %76,7’sinin, MC kullanmaya başlamalarının ardından, opioid tüketimlerini azalttıkları belirtilmiştir. Anti-depresan kullanımını azaltanlar %37,6, alkol tüketimini azaltan ya da bırakanların oranı ise %42 olarak raporlanmıştır. Hastaların %71,8’i anksiyete ilaçlarını azaltırken, %66,7’si migren ve %65,2’si uyku ilaçlarını kullanmayı azaltmış ya da bırakmıştır.
Sonuç olarak; medikal cannabise erişim olanağı elde eden, anksiyete, mifren, uygu gibi rahatsızlıkların tedavisini gören hastaların opioid ve diğer psikotik ilaçların tüketimini azalttığını ifade etmişlerdir [90].
Cannabisin Alkol ve Diğer Uyuşturuculara Karşı Alternatif İlaç Olarak Kullanılması
Berkeley medikal cannabis hastaları (350 kişi) arasında yapılan araştırmada; hastaların %40’ı alkol, %60’ı reçeteli ilaçlar ve %26’sı ise diğer illegal uyuşturucular kullanmayı azalttığı/bıraktığını için kullandığı belirtilmiştir. En göze çarpan ortak sebeper, yan etkisinin azlığı (%65), hastalık semptomlarını daha iyi yönetebildiği (%57) ve daha düşük yoksunluk potansiyeli (%34) olarak ifade edilmiştir [91].
THC; Farelerde Alkol Kaynaklı Lokomotor Sensitizasyonunu Engelliyor
Vaka raporları ve gözlemsel çalışmalar göstermektedir ki; cannabis kullanımı, insanlarda problemli alkol tüketimini azaltmaktadır. Fareler üzerinde yaptığımız deneyde; her iki phytocannabinoid; delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) ve cannabidiol (CBD)’in alkol kaynaklı lokomotor sensitizasyonu üzerindeki etkisini doğruladık.
Sadece THC veya THC + CBD alan farelerin lokomotor sensitizasyonu ifadesinde kontrol gurubuna göre azalma görülmüştür. Sadece CBD alımında herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bulgularımız göstermektedir ki; phytocannabinoid tedavileri davranışsal sensitizasyon ifadesini önlemektedir. Bu da phytocannabinoidlerin, alkol kaynaklı problemlerin tedavisinde kullanılmasının potansiyelini göstermektedir [92].
Alkol Kullanım Problemi Geçmişi Olan, Cannabis Kullanıcıları;
Cannabis Yokluğunda Alkol Tüketimini Arttırmaktadır
Geçmişinde alkol kullanımı bağımlılığı veya suiistimali teşhisi konmuş hastalar ve kontrol gurubu üzerinde yapılan deneylerde; alkol bağımlılığı geçmişi olan hastaların, cannabis yokluğunda alkol tüketimlerini, normal tükettiklerinden önemli ölçüde daha fazla artırdığı (%52) gözlemlenmiştir. Ancak, alkolizm geçmişi olmayanlarda ciddi bir artış (%3) tespit edilememiştir [93].
Yeni Çalışma, Nörobiyoloji Alanındaki Eski Bulguları Alt-üst Etti
Yeni araştırma, Avrupa Birliği tarafından, Journal of Neuroscience’da 2001 yılında yayınlanmış sonuç bulgularını alt üst etti. Söz konusu makale; spesific olarak CB1 tip endocannabinoid reseptörlerinin beyinde, “merkezi amigdala” bölgesinde yer almadığı iddiasında bulunuyordu.
Ancak CB1 reseptörlerinin beynin hemen her yerinde ve oldukça bol miktarda bulunduğu ortaya kondu. Endocannabinoid sistem; iştah, ruh hali, hafıza ve bağımlılık üzerinde rol alıyor. Araştırmacıların çalışmayı merkezi amigdala bölgesine yönelik başlatmalarının sebebi de “bağımlılık” olarak ifade edilmiş. Araştırmacılardan Roberto’nun beyanıyla, “daha önceleri bu kadar fizyolojik araştırma yapılmıyordu. Davranışsal çalışmalar bol miktarda bulunurken, buna karşın birkaç fizyolojik çalışma ve hiçbiri merkez amigdala üzerine değildi. Oysa beynin bu bölgesi, uyuşturucu suiistimali açısından oldukça önemlidir”.
Hücreler uygulanan maddeye (agonist) beyindeki endocannabinoidlerin hareketlerini taklit ederek yanıt verdi. Bir noktaya kadar, bilim insanları ne kadar fazla agonist ilave ederse, etkisi bir o kadar büyük oluyordu. Önleyici (antagonist) uygulandığında ise bu yanıtlar tersine dönüyordu.
Erişilen bu önemli kilometre taşından sonra bilim insanları araştırmalarını, esas öncelikleri olan “beynin alkole olan yanıtı” konusuna genişlettiler. Alkol suiistimali, bireyleri ve aileleri yıkıcı akıbete götüren sonuçları bakımından önemli bir sağlık sorunudur. Aynı zamanda halk sağlığına doğrudan veya dolaylı etkileri sebebiyle sadece ABD bütçesine yılda yüz milyarlarca dolara mal olmaktadır.
Alkolün beyin biyolojisine olan etkisini daha iyi anlayabilmek için, bilim insanları belirli bir nörotransmitter olan “Gama-Aminobütirik Asit” (GABA) taşıyıcısı üzerinde odaklandı. GABA beyindeki ana önleyici nörotransimitterdir ve beynin her bölgesindeki nöronlar GABA’yı sinir sistemi boyunca ince ayar vermek için kullanır. Önceli çalışmalarda bilim insanları GABA’nın alkol ve diğer bağımlılıkar üzerinde kritik rol oynadığını belirlemişlerdir. Alkolün bu nöronlarda GABA transmisyonunu artırdığını ve cannabinoidlerin GABA transmisyonunu azalttığı bilinmekle beraber, bilim insanlarının merak ettiği soru “cannabinoid sistemi aktif hale getirip alkol verildiğinde neler olacağı” idi.
Bilim insanları, ilk önce merkezi amigdaladaki hücreler üzerine CB1 agonisti uyguladıklarında, bu GABA transmisyonunu azalttı; ne zamanki buna etanol (alkol) ekleyerek deneye devam edildi, etanol etkilerinin ortadan kalktığı görüldü. Bilim insanları uygulama düzenini tersine çevirdiğinde; GABA transmisyonu, alkolün eklenmesiyle önce yükseldi, CB1 agonisti uygulamanmasının ardından ise azaldığı belirlendi. Bunu, araştırmacılardan Schweitzer “alkol ve CB1 agonistlerinin GABA üzerinde zıt etkileri olduğu” şeklinde özetledi.
Araştırma ekibi endocannabinoid sistemi, alkolizmle mücadelede geliştirilecek ilaçlar için potansiyel hedef olarak ortaya koydu. Söz konusu çalışma Milli Alkol Suistimali ve Alkolizm Enstitüsü ve Milli Sağlık Enstitüleri tarafından desteklenmiştir [94].
Medikal Cannabis (Tıbbî Kenevir) Türkiye
Referanslar
1. NIDA (2008). Treatment approaches for drug addiction. In NIDA Info Facts. National Institute on Drug Abuse.
2. Colombo G, Serra S, Vacca G, Carai MA, Gessa GL (2005). Endocannabinoid system and alcohol addiction : pharmacological studies. Pharmacology Biochemistry & Behaviour 81, 369–380.
3. Economidou D, Mattioli L, Cifani C, Perfumi M, et al. (2006). E?ect of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR-141716A on ethanol self-administration and ethanol-seeking behaviour in rats. Psychopharmacology (Berlin) 183, 394–403.
4. Department of Psychobiology,University of Madrid,, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 13, Issue 2, 1 March 2010, Pages 191–205, 2010, Oxford Academic,
5. "Learning and Memory Performances in Adolescent Users of Alcohol and Marijuana: Interactive Effects" Omar M. Mahmood, Ph.D., Joanna Jacobus, Sunita Bava, Ph.D., Anthony Scarlett, and Susan F. Tapert, Ph.D., Department of Psychiatry, University of California,
6. Bates ME, Bowden SC, Barry D. Neurocognitive impairment associated with alcohol use disorders: Implications for treatment. Experimental and Clinical Psychopharmacology. 2002; 10:193–212.
7. Jacobus J, McQueeny T, Bava S, Schweinsburg BC, Frank LR, Yang TT, Tapert SF. White matter integrity in adolescents with histories of marijuana use and binge drinking. Neurotoxicol-ogy and Teratology. 2009b; 31:349–355.
8. Sarne Y, Mechoulam R. Cannabinoids: Between neuroprotection and neurotoxicity. Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders. 2005; 4:677–684.
9. Panikashvili D, Simeonidou C, Ben-Shabat S, Hanuš L, Breuer A, Mechoulam R, Shohami E. An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury. Nature. 2001; 413:527–531.
10. Lastres-Becker I, Molina-Holgado F, Ramos JA, Mechoulam R, Fernández-Ruiz J. Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: Relevance to Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 2005; 19:96–107.
11. Van der Stelt M, Veldhuis WB, Bar PR, Veldink GA, Vliegenthart JFG, Nicolay K. Neuroprotection by ?9-tetrahydrocannabinol, the main active compound in marijuana, against ouabain-induced in vivo excitotoxicity. Journal of Neuroscience. 2001; 21:6475–6479.
12. Colombo G, Serra S, Vacca G, Carai MAM, Gessa GL (2005). Endocannabinoid system and alcohol addiction: pharmacologi-cal studies. Pharmacol Biochem Behav 81: 369–380.
13. Marisa Roberto, Maureen Cruz, Michal Bajo, George R Siggins,Paul Schweitzer1, Committee on the Neurobiology of Addictive Disorders, Neuropsychopharmacology (2010) 35, 1962–1972
14. Eleonora Patsenker, Matthias Stoll, Department of Clinical Pharmacology and Visceral Research, University of Bern, MOLMED 17(11-12) 1285-1294, November-December 2011
15. Soyka M, (2008) Cannabinoid receptor 1 blocker rimonabant (SR 141716) for treatment of alcohol dependence: results from a placebo-controlled, double-blind trial. J. Clin. Psychophar-macol. 28:317–24.
16. European Medicines Agency. (2008) The Euro-pean Medicines Agency recommends suspension of the marketing authorisation of Acomplia [press release]. [cited 2011 Oct 28].
17. Citation: Rubio M, Villain H, Docagne F, Roussel BD, Ramos JA, et al. (2011) Pharmacological Activation/Inhibition of the Cannabinoid System Affects Alcohol Withdrawal-Induced Neuronal Hypersensitivity to Excitotoxic Insults.
18. Boguslawa Pietrzak, Agnieszka Dunaj, Karolina Piatkowska, Hig Med Dosw (online), 2011; 65: 606-615, e-ISSN 1732-2693
19. Maju Mathew Koola, Robert P. McMahon, J Psychiatr Res. 2012 August; 46(8): 987–993. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.04.019.
20. L Hungund, K Yaragudri Vinod, Division of Analytical Psychophar-macology, New York State Psychiatric Institute, April 10, 2012
21. Méndez-Díaz M, Caynas Rojas S, Gómez Armas D, Universidad Nacional Autónoma de México, Brain Res Bull. 2013 Feb; 91:31-7. doi: 10.1016/j.brainresbull.2012.11.010. Epub 2013 Jan 2.
22. Tove Hels, Allan Lyckegaard, Kirsten Wiese Simonsen, Anni Steentoft, Inger Marie Bernhoft, Accident Analysis and Prevention 59 (2013) 346–356, Technical University of Denmark, Department of Transport, Bygningstorvet.Department of Forensic Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen.
23. Chick J, Nutt DJ. (2012) Substitution therapy for alcoholism: time for a reappraisal? J Psychopharmacol 26:205–12.
24. Mikuriya T. (2004) Cannabis as a substitute for alcohol: a harm-reduction approach. J Cannabis Therapeutics 4:79–93.
25. Charlton BG. (2005) Diazepam with your dinner, sir? The lifestyle drug-substitution strategy: a radical alcohol policy. QJM 98:457–9
26. Reiman A. (2009) Cannabis as a substitute for alcohol and other drugs. Harm Reduct J 6:35.
27. Alcohol Research Group, Emeryville, CA, Alcohol and Alcoholism Vol. 49, No. 3, pp. 292–298, 2014 doi: 10.1093/alcalc/agt182 Advance Access Publication 8 January 2014
28. Zack M, Toneatto T, MacLeod CM. (1999) Clinical use of benzodia-zepines and decreased memory activation in anxious problem drinkers. Alcohol Clin Exp Res 23:174–82.
29. Zack M, Poulos CX, Woodford TM. (2006) Diazepam dose-dependently increases or decreases implicit priming of alcohol associations in problem drinkers. Alcohol Alcohol 41:604–610.
30. Al Mansouri S, Al Maamari E, Al Ameri M, Department of Anatomy,Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine & Health Sciences, United Arab Emirates University,-Pharmacol Biochem Behav. 2014 Sep; 124:260-8. doi: 10.1016/j.pbb.2014.06.025. Epub 2014 Jul 3.
31. Cousijn J, Vingerhoets WA. Addiction Development and Psychopathology (ADAPT) Lab, Department of Psychology, University of Amsterdam, The Netherlands; Department of Psychiatry, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, The Netherlands; Department of Psychology, Leiden University, Addict Biol. 2014 Mar;19(2):282-93. doi: 10.1111/adb.12111. Epub 2013 Nov 25.
32. Dirk W. Lachenmeier, Jurgen Rehm. Epidemiological Research Unit, Technische Universita¨t Dresden, Chemisches und Veterina¨runtersuchungsamt (CVUA) Karlsruhe, Social and Epidemiological Research (SER) Department, Centre for Addiction and Mental Health (CAMH), Toronto, Canada,Germany, Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Nature, SCIENTIFIC REPORTS |5:8126|DOI: 10.1038/srep08126
33. Brıan E. Perron PH.D., Kıplıng Bohnert PH.D., Angela K. Perone, Marcel O. Bonn-Mıller PH.D., Mark Ilgen PH.D.- Department of Psychiatry, University of Michigan, Veterans Affairs (VA) Serious Mental Illness Treatment Resource and Evaluation Center (SMITREC), Department of Veterans Affair / Journal Of Studıes On Alcohol And Drugs / MAY 2015/ p.406-413
34. Marisela Agudelo*, Gloria Figueroa, Adriana Yndart, Gianna Casteleiro, Karla Muñoz, Thangavel Samikkannu, Venkata Atluri and Madhavan P. Nair, Department of Immunology, Herbert Wertheim College of Medicine, Florida International University, Miami| Frontiers in Microbiology|December 2015|Volume 6|Article 1452.
35. Lucas P, Walsh Z, Crosby K, Callaway R, Belle-Isle L, Kay R, Capler R, Holtzman S.Centre for Addictions Research of British Columbia, University of Victoria, Canada. Canadian AIDS Society, © 2015 Australasian Professional Society on Alcohol and other Drugs.
36. World Health Organization (2012) World Drug Report. United Nations, New York
37. Machado Rocha FC, Stefano SC, De Cassia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DX (2008) Therapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Care (Engl) 17:431–443
38. Sastre-Garriga J, Vila C, Clissold S, Montalban X (2011) THC and CBD oromucosal spray (Sativex(R)) in the management of spasticity associated with multiple sclerosis. Expert Rev Neu-rother 11:627–637
39. Consroe P, Sandyk R, Snider SR (1986) Open label evaluation of cannabidiol in dystonic movement disorders. Int J Neurosci 30:277–282
40. Formukong EA, Evans AT, Evans FJ (1988) Analgesic and anti-inflammatory activity of constituents of cannabis Sativa L. Inflammation 4:361–371
41. Mu¨ller-Vahl KR, Kolbe H, Schneider U, Emrich HM (1999) Cannabis in movement disorders. Forsch Komplementarmed 3:23–27
42. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, Morales JO, Bellman P, Yangco B, Lefkowitz L, Plasse TF, Shepard KV (1995) Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 10:89–97
43. Maida V, Ennis M, Irani S, Corbo M, Dolzhykov M (2008) Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. J Support Oncol 6:119–124
44. Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D (2008) Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 9:164–173
45. Myers J, Shetty N (2008) Going beyond efficacy: strategies for cancer pain management. Curr Oncol 15: S41–S49
46. Bystrowska B, Smaga I, Frankowska M, Filip M (2014) Changes in endocannabinoid and N-acylethanolamine levels in rat brain structures following cocaine self-administration and extinction training. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 50:1–10
47. Parolaro D, Vigano D, Realini N, Rubino T (2007) Role of endocannabinoids in regulating drug dependence. Neuropsychi-atr Dis Treat 3:711–721
48. Smaga I, Bystrowska B, Gawlinski D, Pomierny B, Stankowicz P, Filip M (2014a) Antidepressants and changes in concentration of endocannabinoids and N-acylethanolamines in rat brain struc-tures. Neurotox Res 26:190–206
49. Smaga I, Bystrowska B, Gawlinski D, Przegalinski E, Filip M (2014b) The endocannabinoid/endovanilloid system and depres-sion. Curr Neuropharmacol 12:462–474
50. Gonzalez S, Cascio MG, Fernandez-Ruiz J, Fezza F, Di Marzo V, Ramos JA (2002a) Changes in endocannabinoid contents in the brain of rats chronically exposed to nicotine, ethanol or cocaine. Brain Res 954:73–81
51. Patrycja Kleczkowska, Irena Smaga. Department of Pharmacodynamics, Centre for Preclinical Research and Technology (CEPT), Medical University of Warsaw, Poland, Department of Toxicology, Faculty of Pharmacy, Jagiellonian University, Krakow, Poland, Department of Pharmacology, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences.- Neurotox Res (2016) 29:173–196. DOI 10.1007/s12640-015-9555-7
52. Timothé Denaës, Jasper Lodder, Nature, Scientific Reports|6:28806| DOI:10.1038/srep28806
53. Murdoch D, Pihl RO, Ross D (1990) Alcohol and crimes of violence: present issues. Int J Addict 25:1065–1081
54. Hoaken PNS, Stewart SH (2003) Drugs of abuse and the elicitation of human aggressive behavior. Addict Behav 28:1533–1554. doi: 10.1016/j.addbeh.2003.08.033
55. Cherek D, Roache J, Egli M, et al. (1993) Acute effects of marijuana smoking on aggressive, escape and point-maintained responding of male drug users. Psychopharmacology 111:163–168. doi:10.1007/BF02245518
56. Kolodny R, Lessin P, Toro G, et al. (1976) Depression of testosterone with acute administration. In: Braude MC, Szara S (eds) Pharmacology of marijuana. Raven Press, New York, pp. 217–225
57. Cone EJ, Johnson RE, Moore JD, Roache JD (1986) Acute effects of smoking marijuana on hormones, subjective effects and perfor-mance in male human subjects. Pharmacol Biochem Behav 24: 1749–1754. doi:10.1016/0091-3057(86)90515-0
58. E. B. De Sousa Fernandes Perna & E. L. Theunissen, Psychopharmacology (2016) 233:3331–3340/ DOI 10.1007/s00213-016-4371-1
59. Zach Walsh, Raul Gonzalez, Kim Crosby, Michelle S. Thiessen, Chris Carroll, and Marcel O. Bonn-Miller Clinical Psychology Review. Published online November 2016 doi:10.1016/j.cpr.2016.10.002
60. Rebecca L Hartman, Gary Milavetz (University of Iowa), Andrew Spurgin (University of Iowa), David A Gorelick (University of Maryland), Article in Journal of Applied Toxicology · November 2016 DOI: 10.1002/jat.3295
61. Uluslararası Parkinson ve Hareket Bozukluğu Topluluğu, 20. Uluslararası Kongresi, Toplantı Özeti, June 21, 2016. Sarasota, FL
62. Park PH, Miller R, Shukla SD. Acetylation of histone H3 at lysine 9 by ethanol in rat hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 306:501–504. [PubMed: 12804592]
63. Kim JS, Shukla SD. Histone h3 modifications in rat hepatic stellate cells by ethanol. Alcohol and Alcoholism. 2005; 40:367–372. [PubMed: 15939707]
64. Kim JS, Shukla SD. Acute in vivo effect of ethanol (binge drinking) on histone H3 modifications in rat tissues. Alcohol and Alcoholism. 2006; 41:126–132. [PubMed: 16314425]
65. Bardag-Gorce F. Histone acetyltransferase p300 modulates gene expression in an epigenetic manner at high blood alcohol levels. Exp Mol Pathol. 2007; 82:197–202. [PubMed: 17208223]
66. Pandey SC. Brain chromatin remodeling: a novel mechanism of alcoholism. J Neurosci. 2008;28:3729–3737. [PubMed: 18385331]
67. Ponomarev I. Gene coexpression networks in human brain identify epigenetic modifications in alcohol dependence. J Neurosci. 2012; 32:1884–1897. [PubMed: 22302827]
68. Zhou Z. Substance-specific and shared transcription and epigenetic changes in the human hippocampus chronically exposed to cocaine and alcohol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108:6626–6631. [PubMed: 21464311]
69. Asimes A. Adolescent binge-pattern alcohol exposure alters genome-wide DNA methylation patterns in the hypothalamus of alcoholnaive male offspring. Alcohol. 2016
70. Mechoulam R, Parker LA, Gallily R. Cannabidiol: an overview of some pharmacological aspects. J Clin Pharmacol. 2002; 42:11S–19S. [PubMed: 12412831]
71. Molina PE. Cannabinoid administration attenuates the progression of simian immunodeficiency virus. AIDS Research and Human Retroviruses. 2011; 27:585–592. [PubMed: 20874519]
72. Matsuda LA. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990; 346:561–564. [PubMed: 2165569]
73. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. 1993
74. Van Sickle MD. Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005; 310:329–332. [PubMed: 16224028]
75. Juan-Picó P. Cannabinoid receptors regulate Ca 2+ signals and insulin secretion in pancreatic ß-cell. Cell Calcium. 2006; 39:155–162. [PubMed: 16321437]
76. Brown A. Novel cannabinoid receptors. Br J Pharmacol. 2007; 152:567–575. [PubMed: 17906678]
77. Sawzdargo M. Identification and cloning of three novel human G protein-coupled receptor genes GPR52, ?GPR53 and GPR55: GPR55 is extensively expressed in human brain. Mol Brain Res. 1999; 64:193–198. [PubMed: 9931487]
78. Ryberg E. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol. 2007; 152:1092–1101. [PubMed: 17876302]
79. Yang X. Histone modifications are associated with ?9-tetrahydrocannabinol-mediated alterations in antigen-specific T cell responses. J Biol Chem. 2014; 289:18707–18718. [PubMed: 24841204]
80. Tiyash Parira, Alejandra Laverde, Marisela Agudelo, Department of Immunology, Herbert Wertheim College of Medicine, Florida International University, FL.- J Alcohol Drug Depend. 2017 April ; 5(2): . doi:10.4172/2329-6488.1000259- Pg.9
81. Onaivi ES. An endocannabinoid hypothesis of drug reward and drug addiction. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1139:412–421. [PubMed: 18991888]
82. Denaes T. The Cannabinoid Receptor 2 Protects Against Alcoholic Liver Disease Via a Macrophage Autophagy-Dependent Pathway. Sci Rep. 2016; 6:28806. [PubMed: 27346657]
83. Henderson-Redmond AN, Guindon J, Morgan DJ. Roles for the endocannabinoid system in ethanol-motivated behavior. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016; 65:330–339.
84. Ceccarini J. Changes in cerebral CB1 receptor availability after acute and chronic alcohol abuse and monitored abstinence. J Neurosci. 2014; 34:2822–2831.
85. Nair MP. Alcohol Versus Cannabinoids: A Review of Their Opposite Neuro-Immunomodulatory Effects and Future Therapeutic Potentials. J Alcohol Drug Depend. 2015; 3:184.
86. Tiyash Parira, Alejandra Laverde, Marisela Agudelo, Department of Immunology, Herbert Wertheim College of Medicine, Florida International University, FL.- J Alcohol Drug Depend. 2017 April; 5(2): doi:10.4172/2329-6488.1000259- Pg.11
87. WHO (2011). Global status report on alcohol and health
88. Aronson M (2015). Psychosocial treatment of alcohol use disorder
89. Adrián Viudez-Martínez, María S. García-Gutiérrez, Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC, Spain
90. Brian J. Piper PhD, Rebecca M. DeKeuster. Department of Basic Sciences, Geisinger Commonwealth School of Medicine, Department of Basic Pharmaceutical Sciences, Husson University,
91. Amanda Reiman, Harm Reduction Journal 2009, 6:35 doi:10.1186/1477-7517-6-35
92. Filev R., Engelke D.S., da Silveira D.X., Mello L.E. & Santos-Junior J.G., THC inhibits the expression of ethanol-induced locomotor sensitization in mice, Alcohol (2017), doi: 10.1016/ j.alcohol.2017.06.004.
93. Erica N. Peters, Yale University School of Medicine, The APT Foundation, USA. January 15, 2010Volume 106, Issues 2-3, Pages 111–118
94. Marisa Roberto, Maureen Cruz, Michal Bajo, George R Siggins, Loren H Parsons and Paul Schweitzer. The Endocannabinoid System Tonically Regulates Inhibitory Transmission and Depresses the Effect of Ethanol in Central Amygdala. Neuropsychopharmacology, 2010; DOI: 10.1038/npp.2010.70
Medikal Cannabis (Tıbbi Kenevir) Türkiye © Copyright 2018